[發(fā)明專利]一種粘菌素甲烷磺酸鈉的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110007006.8
• 申請日: 2011-01-13
• 公開（公告）號(hào): CN102161694A
• 公開（公告）日: 2011-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 谷新華;劉聰潔
• 申請（專利權(quán)）人: 河北圣雪大成制藥有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07K14/32
• 分類號(hào): C07K14/32;C07K1/18
• 代理公司: 石家莊國域?qū)＠虡?biāo)事務(wù)所有限公司 13112
• 代理人: 白海靜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工原料的制備方法，具體地說是一種粘菌素甲烷磺酸鈉的制備方法。

背景技術(shù)

粘菌素系由多粘芽胞桿菌(bacilluspolymyxa)產(chǎn)生的一組多肽類抗生素。其中多粘菌素B和E對革蘭氏陰性菌具有顯著的抗菌活性，是治療綠膿桿菌感染的首選藥物。粘菌素常用鹽為硫酸鹽。但硫酸粘菌素毒性大，因此在許多國家(如美國)規(guī)定其僅適用于局部外用藥或口服治療腸道感染，而對于其他非腸道給藥是嚴(yán)格禁止使用的。為了克服硫酸粘菌素毒性大的缺陷，醫(yī)藥研究人員將其化學(xué)修飾后制成粘菌素甲烷磺酸鈉，由此使該藥物的LD50降低了50倍。粘菌素甲烷磺酸鈉可用于肌注或皮注，也可通過靜脈給藥。目前制備粘菌素甲烷磺酸鈉的方法，通常為將粘菌素與甲醛在堿性緩沖溶液中進(jìn)行反應(yīng)，然后再與亞硫酸氫鈉反應(yīng)，從而得到粘菌素甲烷磺酸鈉(二步反應(yīng)法)。該方法存在的缺點(diǎn)是產(chǎn)品殘留有甲醛和粘菌素，且產(chǎn)品質(zhì)量極不穩(wěn)定，由此也大大增加了產(chǎn)品潛在的毒性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是要提供一種制備粘菌素甲烷磺酸鈉的方法，以期從根本上消除甲醛危害，減少產(chǎn)品中殘留粘菌素含量、提高粘菌素甲烷磺酸鈉產(chǎn)品質(zhì)量。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明所提供的粘菌素甲烷磺酸鈉的制備方法，包括以下步驟：

(a)將硫酸粘菌素水溶液用氨水或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至9-13，攪拌、反應(yīng)1-3小時(shí)抽濾，所得濾餅加入去離子水，配制成粘菌素混懸液；

(b)將上述混懸液中加入羥甲基磺酸鈉，10～90℃溫度條件下，反應(yīng)1～24小時(shí)；

(c)將b步生成的反應(yīng)溶液，經(jīng)過凝膠型苯乙烯系強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂和大孔型丙烯酸系弱堿性陰離子交換樹脂構(gòu)成的混合樹脂分離純化；所述的混合樹脂的用量按照硫酸粘菌素與混合樹脂重量比為1∶1.5～3.0計(jì)；

(d)將c步所得到的產(chǎn)品，進(jìn)行干燥。

本發(fā)明方法中b步所述的羥甲基磺酸鈉的加入量，以按照羥甲基磺酸鈉與硫酸粘菌素的摩爾比例為1∶1.4～2.0計(jì)為優(yōu)選，更為優(yōu)選的摩爾比例1∶1.5～1.7；由此可有效增加產(chǎn)品收率。

本發(fā)明方法中a步所述的pH優(yōu)選10～12；b步所述的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選1-3小時(shí)；溫度條件優(yōu)選50～70℃；

c步所述的凝膠型苯乙烯系強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂與大孔型丙烯酸系弱堿性陰離子交換樹脂的用量比優(yōu)選1∶1.5～2.5，更為優(yōu)選的用量比為1∶2.0～2.2.。

c步所述的凝膠型苯乙烯系強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂優(yōu)選001×16型號(hào)苯乙烯系強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂；所述的大孔型丙烯酸系弱堿性陰離子交換樹脂優(yōu)選703型號(hào)丙烯酸系弱堿性陰離子交換樹脂。

上述優(yōu)選條件定，可保證所得粘菌素甲烷磺酸鈉具有更為良好的品質(zhì)，同時(shí)也可降低能耗、有效壓縮生產(chǎn)周期。

本發(fā)明通過將硫酸粘菌素堿性化，再將分離得到的粘菌素與羥甲基磺酸鈉一步反應(yīng)，再通過混合樹脂吸附提純。其反應(yīng)體系簡單，條件溫和，易控制，反應(yīng)產(chǎn)物易于分離純化，從而獲得了高品質(zhì)的粘菌素甲烷磺酸鈉。

本發(fā)明方法整個(gè)反應(yīng)體系中不含甲醛，從而從根本避免了產(chǎn)品中的甲醛殘留；同時(shí)一步反應(yīng)也克服了現(xiàn)有技術(shù)(二步反應(yīng)法)質(zhì)量不易控制，產(chǎn)品PH偏高，殘留粘菌素較高，體系雜質(zhì)多的問題。

本發(fā)明通過兩種樹脂配合吸附純化，不僅提高了產(chǎn)品的純度，同時(shí)也可有效控制溶液的PH，從而避免了采用鹽酸、硫酸等酸性物質(zhì)調(diào)節(jié)產(chǎn)品PH而導(dǎo)致的粘菌素甲烷磺酸鈉水解，繼而出現(xiàn)產(chǎn)品毒性增加的問題，由此也有效降低了殘留粘菌素的含量。

具體實(shí)施方式

下面用具體實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的內(nèi)容，但并不以任何方式意味著對本發(fā)明進(jìn)行限制。

實(shí)施例1

稱取硫酸粘菌素40kg，溶解于400L去離子水中，攪拌并加入25％氨水調(diào)節(jié)溶液pH至10.0，維持反應(yīng)1小時(shí)，抽濾，然后用去離子水清洗濾餅至出水pH8.90結(jié)束。將以上濾餅加入150L去離子水，攪拌均勻，配制成粘菌素混懸液；

取羥甲基磺酸鈉28kg，溶解于220L去離子水中，將羥甲基磺酸鈉溶液加入事先配制好的粘菌素混懸液，加熱至65℃，維持1小時(shí)，至溶液澄清透明，迅速降溫至20℃以下。將以上反應(yīng)溶液加入再生好的由001×16型號(hào)苯乙烯系強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂24kg、703型號(hào)丙烯酸系弱堿性陰離子交換樹脂50kg組成的混合樹脂，維持反應(yīng)0.5小時(shí)，過濾，得到澄清透明溶液，其pH為5.5。取以上溶液，用低溫冷凍干燥的方法進(jìn)行產(chǎn)品干燥，得到36kg粘菌素甲烷磺酸鈉產(chǎn)品。經(jīng)檢查產(chǎn)品不含甲醛，其他指標(biāo)符合EP6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。