[發明專利]一種基于微流控技術制備單分散性微乳、脂質體和微球的方法

無效

• 申請號: 201110006831.6
• 申請日: 2011-01-13
• 公開（公告）號: CN102068409A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發明（設計）人: 羅國安;王義明;梁瓊麟;何天稀
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/127;A61K9/16;C12N11/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

技術領域

本發明屬于醫藥工程藥物制劑領域，具體涉及一種基于微流控技術的單分散性微乳、脂質體和微球的制備方法。

背景技術

微流控技術是一項重要的科學技術，它的主要特征就是集成化和微型化，將在疾病診斷、藥物篩選、環境檢測、食品安全、司法鑒定、體育競技以及反恐、航天等領域發揮作用。微流控芯片主要是以微通道網絡和各種功能單元集成化為特點，對微量樣品在微觀尺度上進行操控和處理，實現微量樣品的制備、反應、分離和檢測。而液滴是近年來在微流控芯片上發展起來的一種全新的操控微小體積液體的技術。作為一種全新的技術，液滴最常見的應用是作為微反應器，研究微尺寸上的反應及過程。在這些應用中，制備均一尺寸可控的微乳、脂質體以及生物降解性微球在藥物的輸送方面有著重要的應用。目前制備微乳、脂質體以及生物降解性微球的方法主要是采用“top-down”的方式，即傳統的超聲、機械攪拌等，采用這些方法在制備乳液過程中，由于粒徑不均一，小的乳液會被大的乳液吸收，同時大的乳液又會因剪切力的作用而破壞；在乳液聚合過程中，會形成許多聚合凝聚物，同時，在乳液的合并與破裂過程中，內包藥物、酶以及細胞等目標物容易逃逸到乳液表面，導致目標物包埋率低。因此傳統方法獲得的微乳、脂質體以及生物降解性微球存在粒徑分布寬，形態難以控制，且重復制備的結果偏差較大，給微乳、脂質體以及生物降解性微球的實際應用帶來許多困難。例如，親水性藥物在采用常用的薄膜水化分散法制備脂質體時，包封率低，載藥量難以滿足治療需要。作為藥物載體，粒徑的大小決定其在體內的分布并影響其與生物體器官以及細胞的作用，小粒徑載體可將注射部位的潛在刺激減小到最低程度；而且如果應用單分散載體，藥物的釋放動力特性能夠得到有效控制，從而可以更容易地構造較復雜的藥物釋放系統。另外作為酶的固定化和蛋白質分離介質，由于粒徑不均一，小的微球會聚集到大微球之間的間隙中，使得分離壓力增大，嚴重時會導致分離無法進行；作為細胞培養載體，粒徑不均一會導致養分和細胞密度的不均勻，從而導致細胞生長的不均勻；作為藥物緩釋載體，由于乳液不穩定會導致藥物的包埋率大大降低，另外由于粒徑不均一，在系統給藥中使藥物的靶向性差，導致藥物在體內的生物利用度大大降低，另外制備批次之間的差異，導致無法準確考察藥物釋放模式，使其應用大大受到限制。因此研究新型制備方法，制備出單分散性微乳、脂質體和生物降解性微球，以便克服傳統制備方法的不足以及由此帶來的應用上的限制。

由于微流控技術產生的液滴具有樣品無擴散、反應條件穩定、單分散性好，無交叉污染以及混合迅速等特性，因此基于“bottom?up”思想的微流控技術制備的微乳、脂質體以及生物降解性微球具有形狀可控、大小均勻、適用材料多樣性等優點。通過將藥物、酶和細胞等引入液滴，產生單分散性微乳、脂質體以及生物降解性微球，提高傳統制備方法尺寸無法統一、目標物包裹率低、重復性差等問題，以期構建一種可以控制藥物釋放、提高藥物生物利用度、保持酶與細胞生物活性，提高藥物載體的靶向性，減少藥物的系統毒性以及細胞移植過程中的免疫抑制和同種過敏反應等。

發明內容

本發明針對各類親水性藥物和脂溶性藥物，酶與細胞等制備尺寸均一、分散穩定的O/W、W/O以及W/O/W等微乳，脂質體以及生物降解性微球，以用于藥物的輸送、控制與釋放；酶的固載以及活性保持；細胞的培養、功能表達以及靶向移植等。

為達到上述目的，本發明采用以下技術方案：