[發明專利]一類苯并咔唑酰胺類化合物、其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201110006814.2
• 申請日: 2011-01-13
• 公開（公告）號: CN102584679A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 王玉勤;賀茜;楊春皓;繆澤鴻;陳奕;丁健
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D209/88
• 分類號: C07D209/88;C07C59/265;C07C51/41;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/454;A61K31/403;A61P35/00;A61P1/00;A61P11/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;魯云博

1.一類通式(I)所示的11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物及其生理上可接受鹽；

其中，

R₁為下列任意一種取代基：H，鹵素，-NH₂和C₁-C₄的烷基單取代或雙取代的氨基；所述鹵素為氟、氯或者溴；

n為2或3；

X為N或者O；

R₂和R₃各自獨立地不存在或者各自獨立地為氫、C₁-C₄烷基、或羥基取代的C₁-C₄烷基，或者與和它們相連的氮原子一起形成一個含有另外0～2個選自N或O的雜原子的5或6元飽和雜環。

2.根據權利要求1所述的11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物及其生理上可接受鹽，其中：R₂和R₃各自獨立地不存在或者各自獨立地為氫、C₁-C₄烷基、或羥基取代的C₁-C₄烷基，或者與和它們相連的氮原子一起形成吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉。

3.根據權利要求1或2所述的11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物及其生理上可接受鹽，其特征在于，該化合物及其生理上可接受鹽選自以下化合物中：

4.一種11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物及其生理上可接受鹽的制備方法，該方法通過下列步驟實施：

其中，R為R₂和R₃的定義同權利要求1；

a、將化合物1在對甲基苯磺酸TsOH催化下，以無水甲醇做溶劑回流得化合物2；

b、化合物2在碳酸二甲酯(MeO)₂CO和甲醇鈉的作用下，生成化合物3；

c、化合物3在甲醇鈉做堿的條件下與丙烯酸甲酯加成得化合物4；

d、化合物4在氫氧化鉀水溶液中水解，并用濃硫酸脫羧生成化合物5；

e、化合物5在多聚磷酸PPA的作用下關環成化合物6；

f、化合物6在無水甲醇作溶劑，對甲基苯磺酸催化下生成甲酯化的產物7；

g、化合物7與苯肼在冰醋酸作溶劑下合成吲哚8；

h、化合物8在2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌DDQ的氧化下芳構化成化合物9；

i、化合物9在甲醇作溶劑，氫氧化鈉水溶液作堿條件下水解成10；

j、化合物10在四氫呋喃THF溶劑中，加催化量的N，N-二甲基甲酰胺DMF，加草酰氯反應成酰氯11；

k、化合物11溶于THF中，滴加取代的胺得目標化合物Ia。

5.一種11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物及其生理上可接受鹽的制備方法，該方法通過下列步驟實施：

a、化合物12a溶于甲醇中，常壓室溫催化氫化脫溴得化合物12b；

b、化合物12a在濃氨水體系中，封管180℃并以CuI催化得化合物12c；

c、化合物12a在二甲胺水溶液體系中，封管100℃并以CuI催化得化合物12d。

6.權利要求1所述的11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物及其生理上可接受鹽在制備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。

7.根據權利要求6所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤包括肺癌和結腸癌。

8.一種藥物組合物，其含有治療有效量的一種或多種權利要求1的11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物或其生理上可接受鹽以及藥學上可接受的輔料。