[發明專利]一類苯并咔唑酰胺類化合物、其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201110006814.2
• 申請日: 2011-01-13
• 公開（公告）號: CN102584679A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 王玉勤;賀茜;楊春皓;繆澤鴻;陳奕;丁健
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D209/88
• 分類號: C07D209/88;C07C59/265;C07C51/41;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/454;A61K31/403;A61P35/00;A61P1/00;A61P11/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;魯云博

技術領域

本發明涉及一類11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物、其制備方法以及作為抗腫瘤藥物的用途。

背景技術

惡性腫瘤是當前嚴重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一。拓撲異構酶抑制劑是目前臨床上應用最多的五大類抗腫瘤藥物之一，由于對消化系統腫瘤、肺癌等多種實體瘤療效確切，已成為惡性腫瘤藥物治療的臨床一線藥物。常用的拓撲異構酶II抑制劑包括依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)等。長期的臨床藥物應用確證了拓撲異構酶II作為抗癌靶點的有效性。但現有藥物的毒副作用往往限制其使用。多柔比星是臨床廣泛應用的拓撲異構酶II抑制劑，對多種腫瘤均有很好的治療效果，但它除了抑制拓撲異構酶II的作用外，還產生羥基自由基；由于心肌對羥基自由基的損傷作用非常敏感，因此多柔比星易對心臟產生累積性損傷而致命，嚴重限制了它的應用。米托蒽醌抗腫瘤活性高于環磷酰胺、長春新堿和氟尿嘧啶，對乳腺癌有明顯療效，對惡性淋巴瘤療效也較好。但米托蒽醌存在充血性心力衰竭和繼發性白血病的危險。因此臨床上迫切需要更加安全、有效的拓撲異構酶抑制性抗腫瘤藥物。

氨萘非特(amonafide)是1，8-萘酰亞胺類DNA嵌入劑，該化合物能有效嵌入DNA分子的堿基對之間，增加DNA分子溶液的粘度，增加DNA分子的長度，解旋DNA，抑制細胞內拓撲異構酶II、導致DNA雙鏈斷裂。氨萘非特治療乳腺癌的研究曾進入II期臨床試驗，但未能進入III期臨床試驗。其中一個重要原因就是該化合物的氨基在體內N-乙酰化轉移酶II(NAT2)的作用下生成乙酰化產物；通常情況下，藥物的乙酰化、產生乙酰化產物，具有解毒作用；但氨萘非特的乙酰化產物卻是毒性產物，可導致骨髓抑制和腎毒性。N-乙酰化轉移酶II在人體內的含量具有高度的個體差異，含量越高，產生的氨萘非特乙酰化產物越多，毒性可能越大。因此，雖然多數藥物的毒性是由于慢乙酰化造成的，但氨萘非特在快乙酰化的患者中毒性較大(見參考文獻FEDERICO?INNOCENTI，LALITHA?IYER，AND?MARK?J.RATAIN.DRUG?METABOLISMAND?DISPOSITION，2001，29(4)，596-600)。氨萘非特代謝轉化的這一特性，使得其毒性難以預測，嚴重妨礙了其進一步的臨床開發。為了消除氨萘非特的氨基乙酰化所產生的毒性，本發明人設計合成了一類11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物，用稠合的吲哚環替代氨萘非特的氨基，杜絕了乙酰氨萘非特的產生，獲得了一類新型的抗腫瘤化合物。

發明內容

本發明的目的是提供一種新型11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物及其生理上可接受鹽，其具有通式(I)所示的結構。

其中，

R₁為下列任意一種取代基：H，鹵素，-NH₂和C₁-C₄的烷基單取代或雙取代的氨基；所述鹵素為氟、氯或者溴；

n為2或3；

X為N或者O；

R₂和R₃各自獨立地不存在或者各自獨立地為氫、C₁-C₄烷基、或羥基取代的C₁-C₄烷基，或者與和它們相連的氮原子一起形成一個含有另外0～2個選自N或O的雜原子的5或6元飽和雜環，如吡咯烷、哌啶、哌嗪或嗎啉；

本發明的另一目的是提供該類化合物及其生理上可接受鹽的制備方法。

本發明的再一目的是提供這類化合物及其生理上可接受鹽在制備治療腫瘤(包括良性腫瘤和癌癥，尤其是肺癌和結腸癌)等疾病的藥物中的用途。

本發明的又一目的是提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的一種或多種通式(I)所示的11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物或其生理上可接受鹽以及藥學上可接受的輔料。

本發明的優勢：

將氨萘非特產生體內毒性的氨基官能團用吲哚環替代，徹底杜絕了毒性代謝物乙酰氨萘非特產生的可能，從而有可能降低藥物在體內的毒性；同時將萘酰亞氨開環，以減少并環數目來增加藥物的溶解度。

本發明的11H-苯并[a]咔唑-5-甲酰胺類化合物及其生理上可接受鹽的制備方法通過下列步驟實施：