[發明專利]一種二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮鹽酸鹽的制備方法

無效

• 申請號: 201110005326.X
• 申請日: 2011-01-05
• 公開（公告）號: CN102584909A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 張首國;王林;溫曉雪;楊建云;劉靖;顏海燕;彭濤;李魯;金義光;任建平;卞廣興;韓玲;王升啟
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所
• 主分類號: C07H7/06
• 分類號: C07H7/06;C07H1/00
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技術領域

本發明涉及一種二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮鹽酸鹽的制備方法，屬醫藥化學技術領域。

背景技術

葛根素是一種心腦血管疾病治療藥物，其化學名稱為7，4′-二羥基-8-β-D-葡萄糖基異黃酮。

心腦血管疾病是危害人類生命與健康的常見病和多發病，是中老年人致死和致殘的主要疾病。據世界衛生組織統計，全世界每年約有1500萬人死于心腦血管疾病，占總病死亡率的50％以上，嚴重威脅著人類的健康。到2015年，幾乎有2000萬人將死于心血管病，主要死于心臟病和中風。預計它們將繼續成為死亡的一個主要原因。心腦血管疾病流行病學數據顯示，心臟病和中風等心腦血管疾病是我國首位死亡原因。中國衛生部2005年公布的資料顯示：中國人口的總死亡率中心腦血管疾病死亡率高居首位，城市居民腦血管死亡率達21.2％，心臟病死亡率17.9％；而農村居民腦血管死亡率也達21.2％，心臟病死亡率11.8％。

葛根素發現于上世紀70年代，是從豆科植物野葛干燥根中提取的一種異黃酮類化合物。其化學名為7，4′-二羥基-8-β-D-葡萄糖基異黃酮。主要用于心腦血管疾病的治療。葛根素具有明顯的心腦血管藥理作用，于1994年成功上市投入臨床使用，廣泛用于心腦血管疾病的治療，具有療效確切和藥源豐富等特點。但葛根素水溶性差，口服生物利用度低，且在臨床使用中出現了嚴重的急性血管內溶血，并能導致死亡，這大大限制了葛根素的臨床應用。因此，迫切需要對其結構進行改造，制備其衍生物，以期找到理化性質和生物利用度優于葛根素，活性與之相當或更佳，無不良反應或不良反應減小的心腦血管疾病方面的新化合物。我們針對葛根素水溶性差的缺點，通過在葛根素苯環上引入水溶性基團烷胺基烷基，設計合成了一系列衍生物，并對其水溶性及抗缺氧和擴血管活性進行了初步評價并申請了中國發明專利(CN02159418.X(2002))。結果表明，水溶性基團烷胺基烷基的引入大大利于水溶性增強，且多數化合物保留了抗缺氧和擴血管活性，個別化合物活性強于葛根素。二甲胺基亞甲基取代的葡萄糖碳苷異黃酮即為其中之一。其結構特征為：在母體結構4′位羥基鄰位通過與甲醛及二甲胺反應引入了二甲胺基亞甲基。但是專利CN02159418.X(2002)中涉及的合成方法，是將葛根素與甲醛和二甲胺在乙醇中回流5小時，經大量硅膠(80倍質量)進行柱層析分離純化得到非鹽酸形式的二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮。該法僅適合于克級以下量的制備，在放大規模制備時分離困難，純化方法成本高。

本發明的目的在于能夠提供一種能夠將二甲胺基亞甲基片段引入到葛根素藥物分子結構中并制備成鹽酸鹽的經濟、可放大(2公斤以上)的合成方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮鹽酸鹽的制備方法。

二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮為一種曼尼希堿，可通過曼尼希反應進行合成，常規的方法是用原料與二甲胺和甲醛反應，但存在缺陷：

專利CN02159418.X(2002)中涉及的合成方法，是將7，4′-二羥基-8-β-D-葡萄糖基異黃酮與甲醛和二甲胺在乙醇中回流5小時，經大量硅膠(粗品質量的80倍)，并以二氯甲烷-甲醇組合溶劑為洗脫劑進行柱層析分離純化得到非鹽酸形式的二甲胺基亞甲基取代葡萄糖碳苷異黃酮。該法僅適合于克級以下量的制備，在放大規模制備時分離困難，純化方法成本高，污染嚴重。

發明人經過大量工作優化選擇，發現以N，N，N′，N′-四甲基二胺基甲烷二甲胺和甲醛進行反應，并將產物制備成鹽酸鹽然后經脫色和重結晶，可實現2公斤級以上目標產物的制備和純化。具體的說，該方法包括以下步驟：

(1)在極性溶劑中，7，4′-二羥基-8-β-D-葡萄糖基異黃酮與N，N，N′，N′-四甲基二胺基甲烷反應，制備7，4′-二羥基-3′-二甲胺基甲基-8-C-β-D葡萄糖基異黃酮粗產品；

(2)7，4′-二羥基-3′-二甲胺基甲基-8-C-β-D葡萄糖基異黃酮粗產品與鹽酸反應，制備7，4′-二羥基-3′-二甲胺基甲基-8-C-β-D葡萄糖基異黃酮鹽酸鹽粗產品；

(3)7，4′-二羥基-3′-二甲胺基甲基-8-C-β-D葡萄糖基異黃酮鹽酸鹽粗產品經硅膠脫色和重結晶，制備7，4′-二羥基-3′-二甲胺基甲基-8-C-β-D葡萄糖基異黃酮鹽酸鹽純品。