[發明專利]一種米鉑的制備方法

有效

• 申請號: 201110004492.8
• 申請日: 2011-01-11
• 公開（公告）號: CN102127119A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發明（設計）人: 滕學厚;周春紅
• 申請（專利權）人: 濟南利民制藥有限責任公司
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 趙會祥

技術領域

本發明涉及的是一種米鉑的制備方法，屬于藥物化學技術領域。

背景技術

米鉑是由日本住友制藥株式會社研制并開發上市的新型鉑類抗腫瘤藥物，臨床上用于治療肝癌。其英文名稱為Miriplatin(代號為：SM-11355)，化學名稱為：順-[(1R，2R)-1，2-環己二胺-N，N’]雙十四酰氧基合鉑一水合物。

專利CN200810195189.9公開了一種米鉑的制備方法，是采用順式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-環己二胺]合鉑與十四酸鹽，其中十四酸鹽分別為十四酸鈉、十四酸鉀和十四酸銨，以水為溶劑，但在制備順式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-環己二胺]合鉑須以順式-二鹵代[(1R，2R)-1，2-環己二胺]合鉑和硝酸銀制備得到，會有少量銀離子殘留，影響產品質量，收率低。

專利WO94/14470公開了一種制備脂溶性鉑絡合物的制備方法，其中米鉑的制備方法是由順式-二碘[(1R，2R)-1，2-環己二胺]合鉑與十四酸銀在氯仿中反應制得，該方法制備得到的米鉑會有少量銀離子殘留，同時會有對人體有害的氯仿殘留。

日本專利JP11-315088和JP2004-83508公開的米鉑制備方法是在水中將順式-二氯代[(1R，2R)-1，2-環己二胺]合鉑與硝酸銀反應得到順式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-環己二胺]合鉑溶液，再加入氯仿和十四酸制備得到。

該方法制備得到的米鉑同樣會有少量銀離子殘留，同時會有對人體有害的氯仿殘留，且總收率低。

發明內容

本發明的目的是針對上述現有技術中制備路線的不足，提供了一種米鉑的制備方法，提供一種新的合成路線，該方法沒有銀離子殘留，不使用有毒溶劑，路線短，操作簡便，所得產品質量好，收率高，成本低，易于工業化生產。

本發明的技術方案如下：

一種米鉑的制備方法，其特征在于，1mol的順式-二鹵代[(1R，2R)-1，2-環己二胺]合鉑(I)與0.5-5mol的十四酸鹽(II)在溶解量的反應溶劑中反應得到米鉑(III)，其中反應溫度為40～100℃，反應時間為1-10天；

路線如下：

其中，X代表氯原子、溴原子或碘原子；M代表鈉、鉀、氨、鈣或含氮的有機堿。

優選的，

所述的含氮的有機堿為三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺或二乙胺。

所述的反應溶劑為水、醇之一或者組合。所述的醇為叔丁醇、乙醇、甲醇、異丁醇或異丙醇。水與醇組合時的醇的質量濃度為1-20％。

上述制備方法中，順式-二鹵代[(1R，2R)-1，2-環己二胺]合鉑(I)與十四酸鹽(II)的摩爾比優選為：1∶2-2.5。

上述制備方法中，反應溫度優選為40-60℃。

上述制備方法中，反應時間優選為48-100h。

本發明更為優選的方案如下：

在100ml燒瓶中，加入60ml水，1.71g順式-二氯代[(1R，2R)-1，2-環己二胺]合鉑和2.25g十四酸鈉，加熱至50℃，攪拌反應48小時，再加熱至70℃，反應1小時，過濾，得類白色濾餅，在40℃真空干燥得3.42g米鉑，收率為97.72％?；瘜W純度：99.86％。光學純度：99.96％。

順式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-環己二胺]合鉑的合成需使用順式-二氯代[(1R，2R)-1，2-環己二胺]合鉑或順式-二碘代[(1R，2R)-1，2-環己二胺]合鉑與硝酸銀在水中反應，經過濾、濃縮、析晶、過濾和干燥得順式-二硝酸[(1R，2R)-1，2-環己二胺]合鉑，會有銀離子殘留，然后再與十四酸在氯仿、二氯甲烷等溶劑中反應；或與十四酸鹽在水中制得米鉑。經研究發現，在水或醇中，順式-二鹵代[(1R，2R)-1，2-環己二胺]合鉑在水中溶解度較米鉑小，在40℃以上十四酸鹽可以溶解在水中，可直接采用順式-二鹵代[(1R，2R)-1，2-環己二胺]合鉑和十四酸鹽在水或醇中反應，所生成的米鉑直接從水中析出，經過濾、干燥等簡單操作得到米鉑，不需要使用硝酸銀，故沒有銀離子殘留。