[發(fā)明專利]一種復合涂層冠脈藥物洗脫支架及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110004122.4
• 申請日: 2011-01-11
• 公開（公告）號: CN102091355A
• 公開（公告）日: 2011-06-15
• 發(fā)明（設計）人: 張弢;徐以會;蔣正生;王永剛
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61L31/12
• 分類號: A61L31/12;A61L31/10;A61L31/16;A61L31/14
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

技術領域

本發(fā)明涉及的是一種醫(yī)療器械領域的設備及其制備方法，尤其涉及的是一種復合涂層冠脈藥物洗脫支架及其制備方法。

背景技術

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病，CHD)是冠狀動脈內的粥樣硬化病變造成冠狀動脈的狹窄或堵塞導致的心臟病，是心腦血管疾病中較為普遍的一種，中國的平均發(fā)病率約為6％，每年死于冠心病者超過了100萬，而世界衛(wèi)生組織預測冠心病的“流行高峰”將持續(xù)到2020年左右。目前針對冠心病最為有效的治療手段是經皮冠狀動脈介入治療術(Percutaneous?CoronaryIntervention，PCI)和冠脈旁路移植手術(Coronary?Artery?Bypass?Grafting，CABG)，其中，PCI因其創(chuàng)傷小、痛苦小、術后恢復快、療效顯著等特點而受到廣泛關注。PCI起源于1977年首次應用于臨床的經皮冠狀動脈腔內成形術(Percutaneous?Transluminal?Coronary?Angioplasty，PTCA)，用穿刺的方法經過皮膚將帶有球囊的導管插入血管，一直送到有病變的冠狀動脈處，將球囊擴張張開，利用球囊的機械性擠壓作用，將病變斑塊壓縮或碎裂，使冠狀動脈內膜或部分中層撕裂，重新使血管腔塑形，從而擴大管腔，解除狹窄。進入1980年代，圍繞著PTCA的發(fā)展，支架(Stent)被逐漸引入，目前，PTCA+Stent的PCI已成為冠狀動脈介入治療的主要手段和內容。

用于PCI的支架歷經多年的發(fā)展，目前主要包括裸金屬支架(Bare?MetalStent，BMS)和藥物洗脫支架(Drug?Eluting?Stent，DES)兩類，其中BMS因手術后再狹窄率偏高正逐漸被淘汰。DES是在金屬支架上負載藥物，在將支架植入病人體內后，通過藥物的逐漸釋放抑制血管內平滑肌細胞的增生，從而減少再狹窄的發(fā)生率。目前廣泛采用的DES中的載藥聚合物多為不可降解的聚合物，在完成藥物釋放后仍然長期停留在病人體內，隨著藥物洗脫支架的應用逐漸增加，對這些聚合物的殘留也產生了一些如載藥聚合物的長期生物安全性、晚期血栓發(fā)生等疑問。針對這些疑問，出現(xiàn)了使用可降解聚合物材料(如聚乳酸-羥基乙酸PLGA)作為藥物載體的新型藥物洗脫支架的報道。但可降解的含藥聚合物在降解后又只留下金屬支架，而且藥物在聚合物的降解釋放過程中大大抑制了細胞內膜增生，在減少支架植入再狹窄問題的同時也導致細胞爬皮減少而使得支架難以與血管壁良好愈合等問題。

磷酰膽堿(Phosphoryl?Choline，PC)是磷脂類化合物的親水端基，磷脂是組成細胞膜的基本單元，是構成細胞壁雙分子層外層膜的最外層結構，具有毋庸置疑的生物相容性。最典型的人工合成的帶有磷酰膽堿結構的聚合物是2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿(2-Methacryloyloxyethyl?Phosphorylcholine，MPC)的聚合物及其共聚物，在這些聚合物中，PC基團富集在材料外層，形成仿細胞膜外層結構的生物惰性表面，阻止了蛋白質和生物分子在材料表面的非特異性作用，從而避免激活生物體的不良反應，起到了改善生物相容性的作用。以這一類材料涂敷金屬支架表面，將在金屬支架表面構建起一層偽細胞膜結構，從而減少金屬支架對血管壁的刺激和影響，促進支架植入時的血管壁損傷愈合，在上層PLGA完全降解后為金屬支架提供良好的生物相容性，可望進一步減少血管再狹窄和術后血栓的發(fā)生率。

發(fā)明內容

發(fā)明目的：本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的不足，提供了一種復合涂層冠脈藥物洗脫支架及其制備方法，在裸支架表面首先制備具有生物相容性的磷酰膽堿類聚合物涂層，然后再以可降解聚合物作為藥物載體構建具有多層結構的復合支架涂層。

技術方案：本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的，本發(fā)明包括用于支撐的裸支架、涂覆于裸支架表面的磷酰膽堿類聚合物涂層和涂覆于磷酰膽堿類聚合物涂層表面的可降解載藥聚合物涂層。

所述可降解載藥聚合物涂層包括可降解聚合物和藥物，所述可降解聚合物包括乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚酸酐和聚原酸酯；所述藥物選自雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇和環(huán)孢霉素中的一種或多種。

所述可降解聚合物和藥物的優(yōu)選組合是乳酸-羥基乙酸共聚物和雷帕霉素、乳酸-羥基乙酸共聚物和紫杉醇、聚羥基乙酸和雷帕霉素、聚羥基乙酸和紫杉醇、聚乳酸和雷帕霉素、聚乳酸和紫杉醇。

所述磷酰膽堿類聚合物涂層由(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿和(甲基)丙烯酸酯共聚反應形成。