[發(fā)明專利]一種含有抗腫瘤藥物的復(fù)合脂質(zhì)體及其制備方法和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110003570.2
• 申請日: 2011-01-10
• 公開（公告）號: CN102091036A
• 公開（公告）日: 2011-06-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周建平;呂慧俠;孫博;張振海;姜天玥;張銀龍
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K45/00;A61K47/36;A61K47/42;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說是運(yùn)用透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鈉、腫瘤細(xì)胞選擇性穿膜肽和脂質(zhì)體共同構(gòu)建一種復(fù)合脂質(zhì)體。此復(fù)合脂質(zhì)體特征在于利用透明質(zhì)酸和腫瘤選擇性穿膜肽的雙重腫瘤細(xì)胞靶向性，有效地解決常規(guī)脂質(zhì)體以及傳統(tǒng)穿膜肽對正常和腫瘤細(xì)胞均無選擇性而導(dǎo)致其治療時(shí)藥效增加的同時(shí)毒性也增加的難題，充分實(shí)現(xiàn)腫瘤藥物制備成制劑用于治療時(shí)所需的高效、低毒的臨床需求。

背景技術(shù)：

穿膜肽(cell-permeable?peptides，CPP)是一類具有較強(qiáng)細(xì)胞膜穿透能力的多肽，它們具有高效穿過細(xì)胞膜而不損傷細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的特點(diǎn)。將穿膜肽通過共價(jià)鍵或非共價(jià)鍵偶合等方式攜帶各種分子或納米載體透過細(xì)胞膜，已經(jīng)在介導(dǎo)基因、蛋白質(zhì)、多肽、小分子、納米顆粒和脂質(zhì)體等穿透各種細(xì)胞膜方面發(fā)揮了巨大作用。

現(xiàn)有研究表明，傳統(tǒng)的穿膜肽和普通脂質(zhì)體(未經(jīng)修飾的)對正常組織和腫瘤組織一般無選擇性，即使主動(dòng)靶向性脂質(zhì)體在正常組織也有一定數(shù)量的分布，如果將傳統(tǒng)的穿膜肽如R₈等用來修飾普通脂質(zhì)體后，由于穿膜肽的高效穿膜特性，在增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物量的同時(shí)，必然伴隨正常細(xì)胞中藥物量的相應(yīng)增加，這將導(dǎo)致正常細(xì)胞組織的更大傷害(毒副作用明顯增加)。因此，如果能夠構(gòu)建一種具有腫瘤細(xì)胞選擇性的穿膜肽，與采用普通穿膜肽相比，將其通過共價(jià)鍵或非共價(jià)鍵偶合等方式與脂質(zhì)體等納米載體相結(jié)合并攜帶其穿過細(xì)胞膜，在靶向治療腫瘤疾病的領(lǐng)域?qū)⒕哂懈蟮膽?yīng)用前景。

腫瘤細(xì)胞選擇性穿膜肽(selective?cell?penetration?peptides?on?tumor?cell，SCPPt)為本實(shí)驗(yàn)室在經(jīng)典穿膜肽基礎(chǔ)上創(chuàng)新研究出的一種新型穿膜肽，它具有對腫瘤細(xì)胞膜有較高的穿透效率，而對正常細(xì)胞膜幾乎無穿透或穿透效率較低的特點(diǎn)，主要由5～12個(gè)精氨酸和3個(gè)組氨酸組成。帶有本實(shí)驗(yàn)室發(fā)明的氨基酸序列的穿膜肽在正常pH環(huán)境下，僅帶有少量正電荷，無法與細(xì)胞表面高度結(jié)合而穿膜；而當(dāng)?shù)竭_(dá)腫瘤組織細(xì)胞表面時(shí)由于其偏酸性的環(huán)境使得組氨酸和精氨酸協(xié)同表現(xiàn)出帶有大量正電荷，從而能夠高效地與帶負(fù)電荷的細(xì)胞表面相結(jié)合，體現(xiàn)出較強(qiáng)的穿透腫瘤細(xì)胞膜的作用。

透明質(zhì)酸(HA)是以D-葡萄糖醛酸-N-乙酰氨基葡萄糖為雙糖單位組成的直鏈高分子多糖，是一種廣泛存在于機(jī)體多種組織的細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)部的陰離子物質(zhì)，屬于體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)，不誘發(fā)免疫反應(yīng)，安全性高。近年來研究表明，HA可與腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的CD44、RHAMM等受體結(jié)合，激活針對HA的細(xì)胞內(nèi)信號通路或激活HA的內(nèi)化作用，而調(diào)節(jié)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)等行為，且可被腫瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)的HA酶迅速降解消除。此外，淋巴結(jié)內(nèi)高濃度HA也有利于巨噬細(xì)胞游走，發(fā)揮吞噬和殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，HA可借助其粘彈性作用所形成大分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)包繞巨噬細(xì)胞，將巨噬細(xì)胞與被吞噬細(xì)胞或顆粒隔離，從而限制巨噬細(xì)胞的吞噬作用，延長其包被載體的血液循環(huán)時(shí)間，具有長循環(huán)效應(yīng)。HA為電負(fù)性，通過靜電作用自組裝在正電性的脂質(zhì)體表面，并證明可顯著提高脂質(zhì)體的腫瘤靶向性。鑒于HA具有良好的生物相容性和可降解性、長循環(huán)和負(fù)電性、無免疫原性、腫瘤細(xì)胞高親和性和抗腫瘤輔助治療作用等，已成為目前抗腫瘤主動(dòng)靶向載體的研究熱點(diǎn)之一。

發(fā)明內(nèi)容：

發(fā)明目的

本發(fā)明的目的旨在提供一種腫瘤組織高度靶向性、腫瘤細(xì)胞高效穿透性的復(fù)合脂質(zhì)體及其制備方法和用途。

技術(shù)方案

針對上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

一種含有抗腫瘤藥物的復(fù)合脂質(zhì)體，其特征在于：它含有抗腫瘤藥物、脂質(zhì)、透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鈉、腫瘤細(xì)胞選擇性穿膜肽。

所述的復(fù)合脂質(zhì)體，其特征在于：按質(zhì)量比，它含有0.01％-30％的抗腫瘤藥物，1％-98％的脂質(zhì)，0.001％-20％透明質(zhì)酸鈉，0.001％-20％的腫瘤細(xì)胞選擇性穿膜肽，0-20％的醇，0-20％的抗氧劑，0-20％的防腐劑，0-20％的pH調(diào)節(jié)劑，0-20％的相變調(diào)節(jié)劑，0-20％的長循環(huán)材料，0-20％的等滲調(diào)節(jié)劑，0-95％的凍干支撐劑，0-95％的水。