[發明專利]4′-甲氧基-7-羥基異黃酮在制備抗腫瘤藥物中的應用及其制備方法

有效

• 申請號: 201110003107.8
• 申請日: 2011-01-07
• 公開（公告）號: CN102584767A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 張曉坤;陳海峰;陳志鴻;曾錦章;吳華;羅強;何加友;陳麗玲;吳德培
• 申請（專利權）人: 福建歸真堂藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D311/36
• 分類號: C07D311/36;C07D311/40;A61K31/352;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京元本知識產權代理事務所 11308
• 代理人: 葉凡

技術領域

本發明涉及一種抗腫瘤化合物的制備方法及包含該抗腫瘤化合物的藥物在制備抗腫瘤藥物方面的應用，特別涉及一種來源于熊膽的4′-甲氧基-7-羥基異黃酮作為核受體小分子調節劑的制備方法及在抗腫瘤藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

腫瘤(Tumor)是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控，導致其克隆性異常增生而形成的新生物。一般認為，腫瘤細胞是單克隆性的，即一個腫瘤中的所有瘤細胞均是一個突變的細胞的后代。一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。所有的惡性腫瘤總稱為癌癥(cancer)。瘤細胞具有異常的形態、代謝和功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。腫瘤生長旺盛，并具有相對的自主性，即使致瘤因素已不存在，仍能持續性生長，提示腫瘤細胞的遺傳異常可以傳給子代細胞。每個腫瘤細胞都含有引起其異常生長的基因組的改變。腫瘤性增生不僅與機體不協調，而且有害。

核受體(NR，Nuclear?Receptor)是一類介導類固醇激素、維生素以及脂肪酸衍生物等生物學作用的細胞內蛋白質，是真核細胞轉錄因子成員中最大的一個基因家族，是預防、治療癌癥、腫瘤的理想靶點藥物，核受體以一種配體依賴的調控模式參與正常細胞或癌細胞的許多不同的生物學過程，參與細胞增殖、分化、凋亡、免疫、代謝等人體幾乎所有的生理過程，人類許多疾病的發生均可能與其異常調控有關。因此，該基因家族被認為是發現和開發預防與治療癌癥、腫瘤藥物的一個理想的靶點。

核受體被認為是繼細胞跨膜受體、激酶之后最重要的分子靶點。據2002統計，美國百強處方藥中有16種藥物是針對核受體，其中包括Wyeth?Ayerst，Glaxo?Wellcome，SmithKline?Beecham，Lilly和Roche等著名制藥公司。針對核受體靶點家族已成功開發了許多藥物，并在臨床上廣泛用于治療癌癥、糖尿病、心血管疾病以及腦癡呆等各種疾病，例如：用于治療前列腺癌的針對雄性激素受體(AR)的Casodex；用于治療心臟衰竭的針對皮質激素受體(MR)的Aldactone；用于治療糖尿病的針對過氧化物酶體增生受體(PPAR)開發的藥物Avandia；用于治療痤瘡的針對維甲酸受體(RAR)的Accutane以及廈門大學張曉坤教授開發用于治療皮膚癌的針對視黃醇受體(RXR)的專利藥Targretin等等。

Nur77是一種類固醇-甲狀腺激素-類維生素A類轉錄因子，由于其配體并未被鑒定確認，因此被稱作孤兒核受體。孤兒受體Nur77又稱為TR3或NGFI-B，是核受體超家族的中藥成員，是一種立刻早起基因，其表達可以被血清、生長因子、十四烷酰佛波醋酸酯-13(TPA)以及鈣信號迅速誘導。Nur77是一種細胞存活因子，可以介導多種存活信號通路，包括蛋白激酶A、蛋白激酶C、MAPK和NF-κB通路；Nur77也是一種促凋亡因子，它可以對多種凋亡因子，如鈣離子載體、佛波酯、鎘等做出應答。

目前研究表明Nur77雖然通常情況下存在于細胞核中，但在某種情況下，也能轉移到線粒體中，并引起線粒體膜的滲透性變化，最終導致細胞凋亡。最近發現，一直被認為是通過誘導凋亡前期基因來誘導凋亡的轉錄因子p53也可以從細胞核轉移到線粒體，并同一種熱休克蛋白Hsp70相互作用。Nur77作為p53對線粒體的特異性靶標，可以防止抗凋亡蛋白Bcl-2阻止線粒體膜的滲透性變化，從而促進凋亡的發生，導致細胞死亡。同樣，在某種情況下，Nur77又可以通過對線粒體的局部作用來完成類似于其它因子的凋亡前期功能，在受到凋亡誘導劑刺激后，Nur77從細胞核移位至細胞質，并與線粒體膜發生結合，導致細胞色素c釋放，從而啟動凋亡過程。同時，Nur77還能夠與另一細胞核內受體視黃醇X受體(RXRs)結合成異源二聚體并移位到細胞質，作用于線粒體上的Bcl-2，使后者從抗凋亡分子轉化為促凋亡分子，從而促進凋亡的產生。最新研究表明：來源于Nur77的一個9個氨基酸序列的小肽片段NuBCP-9及其對映體，可以直接作用于Bcl-2，通過改變Bcl-2的構象，將Bcl-2由抗凋亡蛋白轉變為促凋亡蛋白。這一研究結果表明作用于Nur77的小分子化合物很有可能通過這一機制發揮獨特的抗癌作用。

對核受體TR3誘導表達用于疾病預防和治療的研究目前主要有：申請號為200810027772.9的中國發明專利申請公開具有誘導核受體TR3表達的強心苷類化合物，該強心苷類化合物具有以下通式：