[發明專利]斑蝥素囊泡及其制劑及制備方法

無效

• 申請號: 201110003018.3
• 申請日: 2011-01-07
• 公開（公告）號: CN102579317A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 吳珍珍;張衛華
• 申請（專利權）人: 北京因科瑞斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/34;A61P17/14;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及斑蝥素囊泡及其制備方法、含有斑蝥素囊泡的制劑及其制備方法，屬于藥物制劑領域。

背景技術

現代藥理研究，人類用斑蝥治療疾病已有2000多年的歷史，斑蝥為芫青科昆蟲南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的干燥體。明代大醫學家李時珍在《本草綱目》巨著中稱斑蝥性味辛、寒，有大毒，有主治寒熱、鬼疰盅毒、鼠瘺、瘡疽、蝕死肌、破石癃、血積、傷人肌、治疥癬、墮胎、治瘰疬、通利水道、療淋疾、傅惡瘡瘺爛、治疝、解癤毒，治狂犬病等功效。近年來對斑蝥的研究主要集中于對其有效成分斑蝥素抗癌機制的探討、衍生物的研制和新劑型的開發方面，相繼合成了多種斑蝥素衍生物，如斑蝥酸鈉、羥基斑蝥胺、甲基斑蝥胺、去甲斑蝥素等?，F代臨床研究證實斑蝥在治療一些疑難雜癥方面，具有獨特的療效，如治療風濕痛、神經痛、梅核氣、斑禿、乳腺增生、鼻炎、傳染性疣、肝炎、癌腫等。

斑蝥中含有斑蝥素、單萜烯類脂肪、樹脂、蟻酸及色素等成份，但抗癌活性成份為斑蝥素。藥理研究中發現，斑蝥對多種實驗動物移植性腫瘤有明顯抑制作用；斑蝥素對小鼠肉瘤-180Hela細胞，腹水型網狀細胞瘤和腹水型肝癌有抑制作用，因斑蝥素干擾癌細胞中蛋白質和核酸的合成。臨床運用中，斑蝥素及其衍生物對肝癌確有較好療效。據統計：以斑蝥素制劑為主治療原發性肝癌中，有效率60％左右，可改善肝癌患者的臨床癥狀，延長生存期，部份病例腫塊縮小，白細胞多不下降，治療后1年生存率為12.7％。也有用甲基斑蝥胺治療II、III期原發性肝癌時，半年以上生存率明顯高于5-Fu組，若將甲基斑蝥胺的單次用量增大5-10倍，半年以上生存率可得到明顯提高(由18.9％升至57.1％)，且未見明顯毒副作用。

非離子表面活性劑囊泡(也有人稱為非離子性表面活性劑脂質體)英文名為Non-ionic?surfactant?based?vesicles，簡稱niosomes。它是以各種非離子表面活性劑為載體材料，通過自身閉合形成的雙分子層微型或多室囊泡狀載體。利用非離子表面活性劑囊泡包裹藥物可以減少藥物在達到有效部位前被破壞、延長藥物的半衰期、從而延長藥物的作用時間以及降低毒副作用，改變藥物在體內的分布，達到被動靶向作用等，在加入適當特殊輔料后也可以達到主動靶向的作用。與脂質體相比，非離子表面活性劑囊泡的載體材料不含磷脂，避免了磷脂的氧化降解，生產和貯存皆不需特殊條件，可使工藝簡化、成本降低，是一種極有希望的新型藥物載體。由于非離子表面活性劑毒性較小，具有生物相容性和可降解性，不解離，不發生氧化水解，易大量生產，且可根據用途設計其結構，因此近年來對其研究的人越來越多。囊泡技術已經成為化學、藥學和生命科學研究領域中的熱點之一。

斑蝥素作為中藥有效部位或成分，臨床療效顯著，但毒副作用很大，不安全，極大地限制了其在臨床的應用，經皮給藥外用制劑對該藥物具有獨特的優勢，應用新型囊泡給藥系統，改善藥物的透皮吸收，解決藥物在口服和注射給藥時的毒副作用，增加臨床給藥患者的順從性，將具有廣闊的應用前景，會產生良好的社會效益和可觀的經濟效益。

發明內容

本發明目的是提供斑蝥素囊泡及其制備方法，還有斑蝥素囊泡凝膠的制劑及其制備方法。

本發明所解決的技術問題，本發明的優點和技術優勢為：

斑蝥具有攻毒蝕瘡，逐瘀散結的功效，其有效成分斑蝥素為抗癌有效成分，在治療肝癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、結腸癌等方面有確切的療效，外用涂抹還具有促進毛發生長的功能，可用于治療脫發。

資料顯示，人類用斑蝥治療疾病已有2000多年的歷史，其臨床應用千年不衰，說明它具有顯著的療效，可謂是“毒藥猛劑善起沉疴”，但同時由于它是一味“毒藥”，治療量與中毒量接近，嚴重限制了其臨床應用。

靶向制劑是繼一代普通制劑、二代緩釋制劑和前體制劑、三代控釋制劑之后的第四代制劑。脂質體是研究的最多靶向藥物載體，但脂質體的性能存在如下缺點：①由于其化學不穩定性，制備及貯藏困難，藥物包裹率不高且易發生滲漏而失去靶向性；②所用原料磷脂難以純化，且易氧化變質而降低膜流動性導致被包裹藥物的滲漏；③純化的磷脂價格昂貴；④生產中常需通惰性氣體，制備貯藏難度較大。因此，人們廣泛地研究了化學組成確定、性質較穩定、能構成脂質體樣囊泡的載體。