[發(fā)明專利]α-氨基酮衍生物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110002066.0
• 申請日: 2011-01-06
• 公開（公告）號: CN102584620A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 龔丹萍;黃成軍;姜碧波
• 申請（專利權(quán)）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07C233/31
• 分類號: C07C233/31;C07C231/12
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及α-氨基酮衍生物的制備方法。

背景技術(shù)

偽麻黃堿是多種抗感冒藥的主要功效成分，多年臨床實踐表明，它是一種安全有效的藥物，目前在國內(nèi)外應(yīng)用都相當(dāng)廣泛。

偽麻黃堿生產(chǎn)過程的重結(jié)晶母液中，僅含有約5％的(1S，2S)型偽麻黃堿，約95％為其(1R，2R)型異構(gòu)體。如何將不需要的(1R，2R)型異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為有用的(1S，2S)構(gòu)型，是工業(yè)化生產(chǎn)中亟待解決的一項重要課題。常規(guī)的轉(zhuǎn)化方法是通過氧化、加熱消旋、還原、羥基酰化、異構(gòu)化、水解、加堿游離和拆分等一系列操作步驟實現(xiàn)的。其中，氧化方法的選擇是最關(guān)鍵的一環(huán)。

常規(guī)用于將α-氨基醇氧化為α-氨基酮的試劑有錳試劑、鉻試劑等。這些試劑氧化性過強，反應(yīng)中有大量副產(chǎn)物生成，造成產(chǎn)物收率不高、分離純化困難；同時，由于使用了重金屬，對環(huán)境污染嚴(yán)重。因此，常規(guī)方法不利于工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。

1982年，Berrang，Bertold?D等人報道了用三氧化鉻/吡啶氧化1-苯基-2-氨基-1-丙醇的方法，收率可達83％，但環(huán)境污染嚴(yán)重(Berrang，Bertold?D.；Lewin，Anita?H.；Carroll，F(xiàn).Ivy；Journal?of?Organic?Chemistry；vol.47；nb.13；(1982)；p.2643-2647)。1995年，F(xiàn)rigerio，Marco等人公開了以二甲亞砜或乙腈為溶劑，用2-碘酰基苯甲酸/三氟乙酸氧化1-苯基-2-甲胺基-1-丙醇的方法，收率可達90％(Frigerio，Marco；Santagostino，Marco；Sputore，Simona；Palmisano，Giovanni；Journal?of?Organic?Chemistry；vol.60；nb.22；(1995)；p.7272-7276)，盡管該方法使用了環(huán)境友好型氧化劑，收率也較高，但所用溶劑毒性大且難以回收。1983年，Zhestkov，V.P.等人以次氯酸鈉為氧化劑在乙酸中氧化1-苯基-2-(N-乙酰基)-甲胺基-1-丙醇，收率僅57％(Zhestkov?V.P.；Voronin?V.G.；Portnov?Yu.N.；Pharmaceutical?Chemistry?Journal；1983；vol.17，#9；p.657-660)。

2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)催化醇氧化引起人們的重視源于Aneli方法。該方法通常在CH₂Cl₂中，于0～15℃、pH9的條件下，在1mol％TEMPO、10mol％NaBr或KBr和稍過量的NaClO溶液存在下進行，伯、仲醇都會被選擇性地快速氧化為相應(yīng)的醛或酮。M.Robert?Leanna等人報道了在上述條件下，當(dāng)氨基被叔丁氧羰基(Boc)或芐氧羰基(Cbz)等基團保護時，α-氨基醇可被快速氧化，收率為51～96％(M.Robert?Leanna，Thomas?J.Sowin?and?Howard?E.Morton；Tetrahedron?Letters，Vol.33；No.35；(1992)；p.5029-5032)。其中，當(dāng)?shù)孜餅闀r，收率為96％。該方法雖然反應(yīng)條件溫和，溶劑毒性小、易回收，但是反應(yīng)的收率不穩(wěn)定，而且增加了引入和脫除保護基的操作，增加了成本的同時也降低了反應(yīng)的效率。

因此，亟需發(fā)展一種反應(yīng)條件溫和、操作簡便、收率高、副產(chǎn)物少、環(huán)境友好的適于工業(yè)化生產(chǎn)的α-氨基醇的氧化方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服了現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)用于將α-氨基醇氧化成α-氨基酮的方法所存在的試劑氧化性過強、副反應(yīng)嚴(yán)重、收率不高、對環(huán)境污染嚴(yán)重等缺陷，而提供了一種溫和的氧化方法，該方法試劑廉價易得、反應(yīng)溫和、收率高、對環(huán)境污染小、操作方便、可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明人經(jīng)過潛心研究，發(fā)現(xiàn)以三氯異氰脲酸(TCCA)為氧化劑，TEMPO或其衍生物為氧化催化劑，在常規(guī)有機溶劑中反應(yīng)時，無需保護氨基，無需添加NaBr或KBr，也無需調(diào)節(jié)體系的pH值，反應(yīng)即可順利進行，α-氨基酮衍生物的收率在97％左右，且反應(yīng)溫度在0～40℃之間變化時，對反應(yīng)收率均無影響。此外，在常規(guī)有機溶劑中，在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，以NaClO、HClO、雙氧水、過酸或過酸鹽為氧化劑，以TEMPO或其衍生物為氧化催化劑，無需保護氨基，無需添加NaBr或KBr，反應(yīng)也可順利進行，α-氨基酮衍生物的收率在84％左右。