[發明專利]手性8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的制備方法

有效

• 申請號: 201110002001.6
• 申請日: 2005-11-02
• 公開（公告）號: CN102127080A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發明（設計）人: 沃爾德馬.弗蘭格爾;索爾斯藤.帕徹;托馬斯.尼古拉;阿迪爾.杜蘭
• 申請（專利權）人: 貝林格爾.英格海姆國際有限公司
• 主分類號: C07D473/04
• 分類號: C07D473/04;C07D473/06;C07D401/04;A61K31/522;A61P3/10;A61P19/02;A61P3/04;A61P19/10
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張平元

本申請是中國發明申請(發明名稱：手性8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的制備方法；申請日：2005年11月02日；申請號：200580037243.1)的分案申請。

技術領域

本發明涉及制備手性8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤、其對映異構體及其生理上可耐受鹽的改良方法。

背景技術

下列通常結構的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤

其中R¹為，例如任選取代的芳基甲基或任選取代的雜芳基甲基，R²為，例如烷基，及R³為，例如任選取代的芐基或直鏈或支鏈鏈烯基或炔基，已從國際專利申請案WO?02/068420、WO?04/018468、WO?04/018467、WO2004/041820及WO?2004/046148中得知，其中描述了具有有價值藥理性質的化合物，其包括，特別是對酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制作用。因此，此類化合物適合用于預防或治療增加的DPP-IV活性相關的疾病或癥狀，或其可通過降低DPP-IV活性來預防或減輕疾病或癥狀，特別是I型或II型糖尿病或葡萄糖耐量的降低。

WO?04/018468公開了一種制備方法，其中8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤是通過將相應的通式(II)的叔丁氧羰基保護的衍生物去保護來制備。

在該方法中，雜質很難移除，特別是在工業級制備上會發生，這可歸因于所用的保護基。因此，此方法不適合用于工業上制備8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤，特別是對純度有嚴格要求的藥品制備。再者，此方法在制備對映異構體性的純的(enantiomerically?pure)前體3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶上具有復雜且昂貴的缺點。然而，由于副作用的風險及將劑量降至最低的考慮，對映異構體性純的活性物質對醫藥的應用是優選的。這些情況對該現知的工業制備對映異構性純8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的適用性為不利的。

考慮了上述該已知制備方法的缺點，本發明的目的是提供一種使用易得的高化學純及光學純的起始物質，及無高技術成本及不便性下制備對映異構體性純的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的方法。該新穎方法亦適用于工業級合成，因此可作為商業應用。

此目的可通過以本發明的方法制備手性8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤來達到。除了高產率的工業可行性外，絕佳的化學及光學純度為本發明合成路徑的其他的優點。

發明內容

根據本發明的方法，適當的黃嘌呤前體(III)是根據流程1的對映異構體性純的或外消旋的(3-鄰苯二甲酰亞氨基(phthalimido))-哌啶，在適當的溶劑中于20至160℃、優選為80至140℃的溫度下反應。所用的溶劑，例如可為四氫呋喃(THF)、二烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或二甲基亞砜(DMSO)。優選的是使用NMP。隨后以本身已知的方法將鄰苯二甲酰基保護基除去。可能的除去方法是描述于，例如T.W.Greene的“Protective?Groups?in?Organic?Synthesis”，Wiley?1981，第265頁(例如溶于乙醇中的肼)。

在上述的化學式中，

X為離去基團，其是選自鹵素，例如氟、氯或溴原子，或磺酸酯，例如苯基磺酰基氧基、對甲苯磺酰基氧基、甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基的基團。

R¹為苯基羰基甲基、芐基、萘基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、喹啉基甲基，異喹啉基甲基、喹唑啉基甲基、喹喔啉基甲基、萘啶基甲基或菲啶基甲基，其中芳族或雜芳族基團在各情況下被R_a單或二取代，而該取代基可為相同或不同，及

R_a為氫、氟、氯或溴原子或氰基、甲基、三氟甲基、乙基、苯基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基，

或二個R_a基，當它們與相鄰的碳原子鍵結時，還可為-O-CH₂-O-或-O-CH₂-CH₂-O-基，

R²為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基或苯基及

R³為2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔-1-基、2-氟芐基、2-氯芐基、2-溴芐基、2-碘芐基、2-甲基芐基、2-(三氟甲基)芐基或2-氰基芐基。