[發明專利]手性8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的制備方法

有效

• 申請號: 201110002001.6
• 申請日: 2005-11-02
• 公開（公告）號: CN102127080A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發明（設計）人: 沃爾德馬.弗蘭格爾;索爾斯藤.帕徹;托馬斯.尼古拉;阿迪爾.杜蘭
• 申請（專利權）人: 貝林格爾.英格海姆國際有限公司
• 主分類號: C07D473/04
• 分類號: C07D473/04;C07D473/06;C07D401/04;A61K31/522;A61P3/10;A61P19/02;A61P3/04;A61P19/10
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張平元

1.一種制備通式(I)化合物或其對映異構體或其鹽的方法

其中R¹為苯基羰基甲基、芐基、萘基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、喹啉基甲基，異喹啉基甲基、喹唑啉基甲基、喹喔啉基甲基、萘啶基甲基或菲啶基甲基，其中芳族或雜芳族基團在各情況下被R_a單或雙取代，而該取代基可為相同或不同，及

R_a為氫、氟、氯或溴原子或氰基、甲基、三氟甲基、乙基、苯基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基，

或二個R_a基，當與相鄰的碳原子連接時，還可為-O-CH₂-O-或-O-CH₂-CH₂-O-基，

R²為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基或苯基及

R³為2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔-1-基、2-氟芐基、2-氯芐基、2-溴芐基、2-碘芐基、2-甲基芐基、2-(三氟甲基)芐基或2-氰基芐基，

所述方法包括下列合成步驟：

a)將通式(III)的化合物與3-(鄰苯二甲酰亞氨基)哌啶或其對映異構體反應，

其中X為離去基團，其選自鹵素或磺酸酯，及

R¹至R³各如上述的定義，

b)將得到的通式(II)化合物去保護

其中R¹至R³各如上述定義，及

c)任選轉變為生理上可耐受的鹽。

2.根據權利要求1所述的方法，其中

X為氯或溴原子

R¹為苯基羰基甲基、芐基、萘基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、喹啉基甲基，異喹啉基甲基、喹唑啉基甲基、喹喔啉基甲基或萘啶基甲基，其中芳族或雜芳族基團在各情況下被R_a單或雙取代，而該取代基可為相同或不同，及

R_a為氫、氟或氯原子或氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，

R²為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基或苯基及

R³為2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔-1-基、2-氟芐基、2-氯芐基、2-溴芐基、2-碘芐基、2-甲基芐基、2-(三氟甲基)芐基或2-氰基芐基。

3.根據權利要求2所述的方法，其中

X為氯或溴原子

R¹為氰基芐基、(氰基吡啶基)甲基、喹啉基甲基，(甲基喹啉基)甲基、異喹啉基甲基、(甲基異喹啉基)甲基、喹唑啉基甲基、(甲基喹唑啉基)甲基、喹喔啉甲基、(甲基喹喔啉基)甲基、(二甲基喹喔啉基)甲基或萘啶基甲基，

R²為甲基、環丙基或苯基及

R³為2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔-1-基、2-氯芐基、2-溴芐基或2-氰基芐基。

4.根據權利要求3所述的方法，其中

X為溴原子，

R¹為(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基，(3-甲基異喹啉-1-基)甲基或(3-氰基吡啶-2-基)甲基，

R²為甲基及

R³為2-丁炔-1-基。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中用于步驟a)的反應物為(R)-3-(鄰苯二甲酰亞氨基)哌啶。

6.一種制備(R)-3-(鄰苯二甲酰亞氨基)哌啶的方法，其包括下列合成步驟：

a)將外消旋-3-氨基哌啶于適當的溶劑中與鄰苯二甲酸酐反應，及

b)通過加入D-酒石酸并分離沉淀的酒石酸鹽，從得到的外消旋-3-(鄰苯二甲酰亞氨基)哌啶的溶液中分離出(R)-3-(鄰苯二甲酰亞氨基)哌啶。

7.一種制備(S)-3-(鄰苯二甲酰亞氨基)哌啶的方法，其包括下列合成步驟：

a)將外消旋-3-氨基哌啶于適當的溶劑中與鄰苯二甲酸酐反應，及

b)通過加入L-酒石酸及分離沉淀的酒石酸鹽，從得到的外消旋-3-(鄰苯二甲酰亞氨基)哌啶的溶液中分離出(S)-3-(鄰苯二甲酰亞氨基)哌啶。