[發(fā)明專利]抗癌藥物雷替曲塞的合成新工藝

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110001785.0
• 申請(qǐng)日: 2011-01-06
• 公開（公告）號(hào): CN102127063A
• 公開（公告）日: 2011-07-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賁騰;裘式綸
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 深圳市普邁達(dá)科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D409/12
• 分類號(hào): C07D409/12;A61P35/00
• 代理公司: 深圳市德力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 44265
• 代理人: 林才桂

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成藥物合成領(lǐng)域，特別涉及一種抗癌藥物雷替曲塞的合成新工藝。

背景技術(shù)

結(jié)腸直腸癌(CRC)是世界上僅次于肺癌的第二常見的腫瘤，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。近25年來，結(jié)直腸癌也已經(jīng)成為了我國(guó)增長(zhǎng)率最快的兩種惡性腫瘤之一，其增長(zhǎng)了100％。隨著人們生活水平的提高，飲食習(xí)慣的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率以每年4.2％的速度遞增，20世紀(jì)90年代初就上升到23.4/10萬人，現(xiàn)在已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了這個(gè)比例。在較發(fā)達(dá)的上海，現(xiàn)結(jié)直腸癌發(fā)病率約為40/10萬，已接近西方發(fā)達(dá)國(guó)家水平，在腫瘤發(fā)病排名中已由第6位上升至第2位。我國(guó)患結(jié)腸直腸癌的患者已達(dá)100多萬人，并且約有50％的結(jié)直腸癌會(huì)發(fā)展為晚期或轉(zhuǎn)移癌癥，死亡率很高。

雷替曲塞(raltitrexed)為胸腺合成酶抑制劑，是一種較強(qiáng)的結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞株活性抑制劑，抗癌作用確切，在歐美等國(guó)已作為晚期直腸結(jié)腸癌的一線用藥。與目前市面上的同類抗癌藥(5-氟尿嘧啶，依立替康(Irinotecan)和奧沙利鉑(Oxaliplatin))相比，雷替曲塞具有明顯的優(yōu)勢(shì)：

一、毒副作用小，聯(lián)合用藥范圍廣，不良反應(yīng)輕，可替代國(guó)內(nèi)目前使用最廣的5-氟尿嘧啶，是治療晚期結(jié)直腸癌的有效藥物。

二、給藥迅速方便，易被患者接受。

三、與其他藥物相比規(guī)格較小，成本較低。

四、抗腫瘤譜廣，如頭頸部腫瘤、前列腺癌、肺癌、白血病等也有一定的療效。

作為晚期結(jié)直腸癌的一線治療藥物，雷替曲塞在中國(guó)有著很大的需求量，雷替曲塞藥物合成技術(shù)的提高將會(huì)創(chuàng)造很好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。目前國(guó)內(nèi)還沒有該藥品的批準(zhǔn)文號(hào)，優(yōu)化合成路線，合成高純度，適用醫(yī)學(xué)藥用的抗癌藥雷替曲塞成為抗癌藥物合成的一大目標(biāo)。

雷替曲塞主要由喹唑啉酮、噻吩和L-谷氨酸三部分組成，文獻(xiàn)(Quinazoline?Antifolate?Thymidylate?Synthase?Inhibitors：Heterocyclic?BenzoylRing?Modifications，J.Med.Chem.1991，34，1594-1605)和美國(guó)專利(US4992550，1991)中給出了雷替曲塞的合成中主要的兩種方法，一種方法是以2-噻吩甲酸為起始原料，合成路線如下所示：

另一種方法是以5-硝基-2-噻吩甲酸為起始原料，合成路線如下所示：

然而前一種方法需用丁基鋰等試劑，反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，生產(chǎn)成本高；后一種方法反應(yīng)條件溫和，操作方便，但在N-甲基化反應(yīng)過程中，很難控制得到單一的甲基化產(chǎn)物，且單甲基化產(chǎn)物分離困難，導(dǎo)致產(chǎn)率很低。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種抗癌藥物雷替曲塞的合成新工藝，采用匯聚合成法制得雷替曲塞，其原料易得，成本低，條件溫和，反應(yīng)易于控制，重復(fù)性好，純度高且適用于大量制備合成。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種抗癌藥物雷替曲塞的合成新工藝，包括步驟如下：

步驟1、以L-谷氨酸為原料在鹵化劑作用下與醇經(jīng)酯化制得L-谷氨酸二酯鹽酸鹽；

步驟2、以2-氨基-5-甲基-苯甲酸為原料經(jīng)環(huán)化、胺化、溴化制得6-溴甲基-3，4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉；

步驟3、以2-噻吩甲酸為原料經(jīng)硝化、酯化、還原、胺基保護(hù)、N-甲基化、去酯化制得N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯；

步驟4、將L-谷氨酸二酯鹽酸鹽與N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯經(jīng)脫水劑脫水縮合、脫胺基保護(hù)制得N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯；

步驟5、將N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯與6-溴甲基-3，4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉經(jīng)堿催化縮合，循環(huán)制備色譜純化后經(jīng)去酯化，即制得雷替曲塞。

所述步驟1中的鹵化劑為酰氯或二氯亞砜。

所述步驟2包括步驟2.1、2-氨基-5-甲基-苯甲酸和乙酸酐回流下反應(yīng)，環(huán)化制得3，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代-6-苯氧唑啉；步驟2.2、將3，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代-6-苯氧唑啉與無機(jī)胺或有機(jī)胺反應(yīng)，胺化制得3，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代-6-喹唑啉；步驟2.3、將3，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代-6-喹唑啉與N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)在紅外燈光照下，由光引發(fā)劑引發(fā)，在干燥有機(jī)溶劑中，溴代反應(yīng)制得6-溴甲基-3，4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉。