[發(fā)明專利]抗癌藥物雷替曲塞的合成新工藝無(wú)效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201110001785.0 | 申請(qǐng)日： | 2011-01-06 |
| 公開(kāi)（公告）號(hào)： | CN102127063A | 公開(kāi)（公告）日： | 2011-07-20 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 賁騰;裘式綸 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 深圳市普邁達(dá)科技有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D409/12 | 分類號(hào)： | C07D409/12;A61P35/00 |
| 代理公司： | 深圳市德力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 44265 | 代理人： | 林才桂 |
| 地址： | 518000 廣東省深圳市南山區(qū)高新*** | 國(guó)省代碼： | 廣東;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 抗癌 藥物 雷替曲塞 合成 新工藝 | ||
1.一種抗癌藥物雷替曲塞的合成新工藝，其特征在于，包括步驟如下：
步驟1、以L-谷氨酸為原料在鹵化劑作用下與醇經(jīng)酯化制得L-谷氨酸二酯鹽酸鹽；
步驟2、以2-氨基-5-甲基-苯甲酸為原料經(jīng)環(huán)化、胺化、溴化制得6-溴甲基-3，4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉；
步驟3、以2-噻吩甲酸為原料經(jīng)硝化、酯化、還原、胺基保護(hù)、N-甲基化、去酯化制得N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯；
步驟4、將L-谷氨酸二酯鹽酸鹽與N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯經(jīng)脫水劑脫水縮合、脫胺基保護(hù)制得N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯；
步驟5、將N-[5-(N-甲基氨基)-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二酯與6-溴甲基-3，4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉經(jīng)堿催化縮合，循環(huán)制備色譜純化后經(jīng)去酯化，即制得雷替曲塞。
2.如權(quán)利要求1所述的抗癌藥物雷替曲塞的合成新工藝，其特征在于，所述步驟1中的鹵化劑為酰氯或二氯亞砜。
3.如權(quán)利要求1所述的抗癌藥物雷替曲塞的合成新工藝，其特征在于，所述步驟2包括步驟2.1、將2-氨基-5-甲基-苯甲酸與乙酸酐回流下反應(yīng)，環(huán)化制得3，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代-6-苯氧唑啉；步驟2.2、將3，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代-6-苯氧唑啉與無(wú)機(jī)胺或有機(jī)胺反應(yīng)，胺化制得3，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代-6-喹唑啉；步驟2.3、將3，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代-6-喹唑啉與N-溴代琥珀酰亞胺在紅外燈光照下，由光引發(fā)劑引發(fā)，在干燥有機(jī)溶劑中，溴代反應(yīng)制得6-溴甲基-3，4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉。
4.如權(quán)利要求3所述的抗癌藥物雷替曲塞的合成新工藝，其特征在于，所述步驟2.1中采用120～130℃回流反應(yīng)；步驟2.2中無(wú)機(jī)胺為氨水或一水合肼，有機(jī)胺為苯胺；步驟2.3中N-溴代琥珀酰亞胺與3，4-二氫-2，6-二甲基-4-氧代-6-喹唑啉的摩爾比為1.1-4.2∶1，紅外燈的功率為150-400W，光引發(fā)劑為有偶氮二異丁腈、偶氮二異庚腈、過(guò)氧化苯甲酰、過(guò)氧化苯甲酸叔丁酯、二異丙苯過(guò)氧化物、二叔丁基過(guò)氧化物、異丙苯過(guò)氧化氫、叔丁基過(guò)氧化氫、過(guò)氧化二碳酸二異丁酯、過(guò)氧化二碳酸二環(huán)己酯或過(guò)氧化二碳酸二(對(duì)叔丁基環(huán)己酯)，干燥有機(jī)溶劑為干燥的乙腈或干燥的氯仿。
5.如權(quán)利要求1所述的抗癌藥物雷替曲塞的合成新工藝，其特征在于，所述步驟3包括步驟3.1、將2-噻吩甲酸于乙酸酐中由發(fā)煙硝酸硝化制得5-硝基-2-噻吩甲酸；步驟3.2、將5-硝基-2-噻吩甲酸在鹵化劑作用下與醇經(jīng)酯化制得5-硝基-2-噻吩甲酸酯；步驟3.3、5-硝基-2-噻吩甲酸酯經(jīng)還原劑還原制得5-胺基-2-噻吩甲酸酯；步驟3.4、5-胺基-2-噻吩甲酸酯與胺基保護(hù)反應(yīng)試劑在反應(yīng)溶液中反應(yīng)制得5-(N-叔丁氧羰基)-氨基噻吩-2-甲酸甲酯；步驟3.5、5-(N-叔丁氧羰基)-氨基噻吩-2-甲酸甲酯在相轉(zhuǎn)移試劑、催化劑、堿存在下與N-甲基化試劑反應(yīng)制得5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩-2-甲酸甲酯；步驟3.6、5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]噻吩-2-甲酸甲酯在堿的水或有機(jī)溶劑的混合液中水解酯反應(yīng)制得N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯。
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