[發明專利]氟甲砜霉素的合成方法

有效

• 申請號: 201110001551.6
• 申請日: 2011-01-06
• 公開（公告）號: CN102070497A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發明（設計）人: 陳芬兒;汪忠華;李峰
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07C317/14
• 分類號: C07C317/14;C07C315/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;盛志范

技術領域

本發明屬于化學藥物技術領域，具體涉及一種氟甲砜霉素（I）的合成方法。

背景技術

氟甲砜霉素（I）化學名為2,2-?二氯-N-[?(1S,2R)-1-?氟甲基-2-?羥基-2-[4-(?甲磺酰基)?苯基]?乙基]?乙酰胺，具有廣譜抗菌活性，可用于治療革蘭陽性菌、陰性菌和立克次體等感染，且對氯霉素、甲砜霉素的耐藥菌也有較強抑制作用，并且在動物體內殘留少，較氯霉素更安全，現已廣泛使用。其結構式如下式(Ⅰ)所示：

(Ⅰ)

美國專利（US5382673）報道以甲砜霉素的中間體(1R,2R)-1-對甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇為起始原料，經過噁唑啉化、異構化、氟代、水解開環得到氟甲砜霉素（I）。其起始原料是通過拆分制備，因此會造成較大的浪費和污染，成本也較高。

中國專利（CN1743308）披露了以對甲巰基苯甲醛為原料，經過不對稱羥氰化、羥基保護、氰基還原亞胺化、芐胺置換、氰基加成、脫保護、惡唑烷酮化、氰基醇解、還原、氧化、氟代、開環、加氫脫芐、二氯乙酰化，得到所需的I。該法采用不對稱羥氰化和不對稱誘導，先后構建兩個手性中心，而且反應溫度適宜，收率和選擇性高；但該法步驟冗長，多次使用劇毒和昂貴的試劑，且用量較大。?

中國專利（CN101265220）報道了以L-蘇式-[對-(甲砜基)苯基]絲氨酸乙酯為原料，經過保護、構型轉換、水解、二氯乙酰化、再保護、還原、氟代、再水解，從而得到氟甲砜霉素。該發明所用原料為制備甲砜霉素過程中的一種副產物，有一定的工業意義。

。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術的不足，提供一種便于工業化生產的(1R,2R)-1-對甲砜基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（I）的合成方法。

本發明合成方法的路線如下：

本發明以對甲砜基苯甲醛為原料，合成的具體步驟如下；

（1）在氟代試劑的作用下，化合物（II）在有機溶劑中經過氟代制得化合物（III）；

（2）化合物（III）在酸的作用下，開環得到化合物（IV）；

（3）化合物（IV）在有機溶劑中，酸性條件下，經過鈀碳加氫脫保護得到化合物（V）；

（4）化合物（V）在有機溶劑中，在堿的作用下，經過二氯乙酰化，制得氟甲砜霉素（I）。

步驟1中，化合物（II）在氟代試劑的作用下，在有機溶劑中經過氟代制得化合物（III），氟代試劑為DAST、BAST或Ishikawa試劑，所用的氟代試劑與化合物（II）的摩爾比為0.01~100：1；有機溶劑為鹵代烷烴類或醚類；反應溫度為-100℃~110℃，反應時間為0.5~48小時。

該步驟中，優選條件為：氟代試劑為DAST、BAST、Ishikawa試劑，所用的氟代試劑與化合物（II）的摩爾比為1~4：1；有機溶劑為鹵代烷烴類或醚類；反應溫度為-80℃~100℃，反應時間為1~24小時。?

步驟2中，化合物（III）在酸的作用下，開環得到化合物（IV），所用的酸為對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，酸與化合物（III）的摩爾比為0.1-30:1；所用的有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氧六環、乙腈或甲苯；有機溶劑與水的比例為0.01-100:1；反應溫度為0~100℃，反應時間為1~100小時。

該步驟中，優選條件為：所用的酸為對甲苯磺酸或苯磺酸；酸與化合物（III）的摩爾比為1-10:1；所用的有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氧六環、乙腈或甲苯；有機溶劑與水的比例為0.1-10:1；反應溫度為0~80℃，反應時間為2~80小時。

步驟3中，化合物（IV）在有機溶劑中，酸性條件下，經過鈀碳加氫脫保護得到化合物（V），所用鈀碳為5％或10％含量；氫源為氫氣、甲酸或甲酸銨；有機溶劑為醇類或醚類溶劑，酸為鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸或乙酸；酸和化合物（IV）的摩爾比為0.01-10:1；反應溫度為-20~120℃，反應時間為0.1~48小時。