[發明專利]作為組胺H3受體配體的雜環基化合物

有效

• 申請號: 201080068911.8
• 申請日: 2010-11-15
• 公開（公告）號: CN103079566A
• 公開（公告）日: 2013-05-01
• 發明（設計）人: 羅摩克里希納·尼羅吉;阿尼爾·卡巴里·欣德;拉馬薩斯特里·坎布漢帕蒂;蘭巴布·納瑪拉;阿迪·雷迪·德瓦拉姆普迪;拉克斯曼·科塔;穆利莫漢·加姆帕;帕德馬瓦蒂·科德魯;塔拉卡·納加·維納伊庫馬爾·蒂里韋迪;維什沃塔姆·納加拉杰·孔迪凱雷;納格什瓦拉·勞·穆達納;拉馬納塔·什里坎塔·薩拉拉亞;普拉迪普·賈亞拉揚;達納拉克希米·尚穆加納坦;伊什蒂雅克·艾哈邁德;文卡特斯瓦盧·賈斯蒂
• 申請（專利權）人: 蘇文生命科學有限公司
• 主分類號: A61K31/437
• 分類號: A61K31/437;A61K31/496;A61K31/55;A61K31/5517;C07D413/12;C07D417/12;C07D471/04;C07D498/04;A61P23/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 彭鯤鵬;盧蓓

技術領域

本發明涉及式(I)的雜環基化合物和它們的可藥用鹽、其制備方法以及含有它們的組合物，其用于治療與組胺H₃受體有關的多種疾病。

背景技術

組胺H₃受體是G蛋白偶聯受體(G-protein?coupled?receptor，GPCR)并且是組胺家族四種受體中的一種。組胺H₃受體在1983年被鑒定出，其克隆和表征在1999年進行。組胺H₃受體在中樞神經系統中以較大的程度表達而在周圍神經系統以較小的程度表達。

文獻證據表明，可將組胺H₃受體用于治療認知障礙(British?Journal?of?Pharmacology，2008，154(6)，1166-1181)、睡眠障礙(Trends?in?Pharmacology?Science，2004，25(12)，618-625)、肥胖癥(Molecular?Interventions，2006，6(2)，77-88)和疼痛(Pain，2008，138(1)，61-69)。

專利/專利申請US4695575、EP0151826、WO2010026113、WO2004022060和WO2003004480公開了作為組胺H₃受體之配體的一系列化合物。雖然已經公開了一些組胺H₃受體配體，但是在本研究領域的市場上至今沒有推出化合物，因而仍存在發現新藥的需要和眼界，該藥具有新的化學結構用于治療受組胺H₃受體影響的疾病。

發明內容

本發明涉及新的式(I)的組胺H₃受體配體或其可藥用鹽；

其中，

R₁是-C(O)-R₄、-S(O)₂-R₄、取代的或未取代的環烷基、芳基或雜芳基；其中取代基可以是一個或更多個并且獨立選自氫、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基；

R₄是取代的或未取代的烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜芳基、雜環基或雜環基烷基；其中取代基可以是一個或更多個并且獨立選自氫、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基；

R₅是氫、烷基或環烷基；

在每種情況下，R₃獨立選自氫、鹵素、烷基或烷氧基；

R₂是氫、取代的或未取代的烷基或環烷基；其中取代基可以是一個或更多個并且獨立選自氫、羥基、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基；

X是S、N或O；

Y是C或N；

“p”是0至2的整數；

“q”是0至2的整數；

“r”是0至1的整數。

本發明涉及治療有效量的式(I)化合物在制備用于治療與組胺H₃受體有關的多種疾病的藥物中的用途。

特別地，本發明的化合物可用于治療多種疾病，例如認知障礙、睡眠障礙、肥胖癥和疼痛。

在另一個方面中，本發明涉及含有治療有效量的至少一種式(I)化合物及其可藥用鹽與可藥用賦形劑混合的藥物組合物。

在又一個方面中，本發明涉及用于使用式(I)化合物的方法。

在再一個方面中，本發明還涉及用于制備式(I)化合物及其可藥用鹽的方法。

本發明的代表性化合物包括以下詳述的那些及其可藥用鹽。本發明不應解釋為限于此：

1-[2-(1-環丁基-哌啶-4-基氧基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-丙-1-酮酒石酸鹽；

[2-(4-環丁基-環己氧基)-4，5，7，8-四氫-噻唑并[5，4-d]氮雜-6-基]-環丙基-甲酮酒石酸鹽；

N-[2-(1-環丁基-哌啶-4-基氧基)-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-6-基]-丙酰胺；

[2-(1-環丁基-哌啶-4-基氧基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-環丙基-甲酮酒石酸鹽；

環丁基-[2-(1-環丁基-哌啶-4-基氧基)-6，7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-甲酮酒石酸鹽；