[發(fā)明專利]酰胺化吡咯甲酸酯化合物的方法無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201080066265.1 | 申請日： | 2010-03-10 |
| 公開（公告）號： | CN102858739A | 公開（公告）日： | 2013-01-02 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 朱杰 | 申請（專利權(quán)）人： | 斯索恩有限公司 |
| 主分類號： | C07D207/34 | 分類號： | C07D207/34;C07D401/06 |
| 代理公司： | 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038 | 代理人： | 袁志明 |
| 地址： | 荷蘭*** | 國省代碼： | 荷蘭;NL |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 酰胺化 吡咯 甲酸 酯化 方法 | ||
某些吡咯甲酰胺類化合物是重要的藥物化合物。例如舒尼替尼（化學(xué)上為式(I)的(Z)-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-(5-氟-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-3-亞基甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺）
已被開發(fā)用于制備用于治療胃腸道間質(zhì)細胞瘤(GIST)和轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的藥物。它與許多結(jié)構(gòu)上類似的吡咯甲酰胺類化合物同時被公開于WO?01/60814(EP?1255752,US?6573293)中。其它具有類似藥物活性的結(jié)構(gòu)上類似的吡咯甲酰胺類化合物已公開于例如WO2004/76410、WO?2006/127961、WO?2007/81560、WO?2008/33562中。
舒尼替尼分子在吲哚環(huán)與吡咯環(huán)之間具有一個不對稱雙鍵。該化合物以所述雙鍵上的(Z)構(gòu)型形式上市銷售。
該化合物可以形成酸加成鹽，例如舒尼替尼L-蘋果酸鹽，其是藥物產(chǎn)品（例如由Pfizer以商品名SUTENT銷售）中的活性成分。
制備舒尼替尼以及結(jié)構(gòu)上相關(guān)的吡咯甲酰胺化合物的已知方法中的關(guān)鍵步驟包括在反應(yīng)順序的適當(dāng)階段中的相應(yīng)的胺與適當(dāng)?shù)倪量人岬孽０坊磻?yīng)，其中為了酰胺化反應(yīng)可以任選活化羧基。
可以在WO?01/60814中找到這種產(chǎn)生舒尼替尼的方法的實例。將5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(III)
與N,N-二乙基氨基乙胺(II)
在二甲基甲酰胺中，于堿（三乙胺）存在下，在稍微摩爾過量的偶聯(lián)劑的作用下反應(yīng)，所述偶聯(lián)劑是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺[EDCI]和1-羥基苯并三唑[HBT]的混合物。然后將獲得的產(chǎn)物(IV)
與5-氟-1,3-二氫吲哚-2-酮(V)
于惰性溶劑中，在堿存在下反應(yīng)，以生成期望的舒尼替尼。
Sun等人在J.Med.Chem.,2003,46,1116-1119中公開了可替代的反應(yīng)路線。該文中，將所述5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(III)首先與5-氟-1,3-二氫吲哚-2-酮(V)于乙醇中并在哌啶堿存在下反應(yīng)，以生成酸(VI)
然后通過胺(II)在EDCI和HBT偶聯(lián)劑的作用下將酸(VI)酰胺化。
如從WO?01/60814的可替代的實施例80顯而易見的那樣，所述酰胺化反應(yīng)的收率非常低(43%)。
WO?03/070725中以及WO?05/023765中公開了經(jīng)改進的酰胺化方法，其中為了酰胺化反應(yīng)，通過共價鍵合的雜環(huán)基團，例如通過1H-咪唑-1-基活化吡咯環(huán)上的羰基。將經(jīng)活化的中間體，例如化合物(IIIa)
可能在一個步驟中與胺(II)和吲哚酮(V)反應(yīng)，以生成期望的舒尼替尼（WO’725的實施例1）。
吡咯羰基的活化需要額外的反應(yīng)步驟（例如，化合物(IIIa)由相應(yīng)的酸(III)和羰基二咪唑制備），包括分離所產(chǎn)生的經(jīng)活化的中間體和除去不利的試劑的殘余。此外，化合物(IV)的甲酰基可以在副反應(yīng)中與活化試劑和/或與胺(II)反應(yīng)，這也是不合乎需要的。
合乎需要的是具有一種制備舒尼替尼和其它結(jié)構(gòu)上相關(guān)的經(jīng)吡咯取代的吲哚酮化合物的可替代方法，所述化合物在吡咯環(huán)中具有酰胺取代基，其中所述方法不表現(xiàn)出上述缺點。
發(fā)明簡述
本發(fā)明涉及一種酰胺化吡咯甲酸酯化合物（包括吲哚酮取代的吡咯甲酸酯化合物）的方法，其特征在于采用廉價、無毒和有效的用于酰胺化反應(yīng)的特定偶聯(lián)劑。
在第一方面，本發(fā)明提供了一種制備通式(1)化合物的方法
其中，
R是包括直鏈、支鏈或環(huán)狀的1至20個碳的烴鏈的基團，其中所述鏈任意位置上的碳可以任選地被一至四個氮、氧或硫原子置換，以及其中任意鏈氫可以任選地被一至四個氨基、羥基、氧代基、硫代基、硫羰基（thiono-）、鹵代基取代，
Z是氫或基團，
W是氫或OR3基團，
C=X是C=O基團、C=N-R4基團、基團或基團，
Y是氫或至少一種鹵代基團、C1-C10烷基、羧基、氨基和/或磺酰胺基團，
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