[發(fā)明專利]酰胺化吡咯甲酸酯化合物的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080066265.1
• 申請日: 2010-03-10
• 公開（公告）號: CN102858739A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱杰
• 申請（專利權(quán)）人: 斯索恩有限公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34;C07D401/06
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 袁志明

1.制備通式(1)化合物的方法

其中，

R是包括直鏈、支鏈或環(huán)狀的1至20個碳的烴鏈的基團(tuán)，其中所述鏈的任意位置上的碳可以任選地被一至四個氮、氧或硫原子置換，以及其中任意鏈氫可以任選地被一至四個氨基、羥基、氧代基、硫代基、硫羰基、鹵代基取代，

Z是氫或基團(tuán)，

W是氫或OR₃基團(tuán)，

C=X是C=O基團(tuán)、C=N-R₄基團(tuán)、基團(tuán)或基團(tuán)，

Y是氫或至少一種鹵代基團(tuán)、C1-C10烷基、羧基、氨基和/或磺酰胺基團(tuán)，

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆中的每一個獨(dú)立地選自氫或任選地含有一個或多個另外的N、O或S原子的C1-C10烷基，

所述方法包括如下步驟：將式(2)化合物

與式(3)的胺

NH₂-R????(3)

在式(4)的環(huán)狀烷基三膦酸酐偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)

其中A是C1-C6烷基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(4)中的A是正丙基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中，

基團(tuán)Z表示基團(tuán)，其中W優(yōu)選是氫，以及C=X優(yōu)選是C=O基團(tuán)或基團(tuán)，

以及R₁、R₂是甲基。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的方法，其中所述式(2)化合物是式(2a)或式(2b)化合物

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的方法，其中基團(tuán)R是N,N-二乙基氨基乙基，以及式(3)的胺是式(3a)的N,N-二乙基氨基乙胺

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的方法，其中式(1)化合物是式(1a)或(1b)化合物

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的方法，其中式(2)化合物與式(3)的胺的反應(yīng)在式(4)的偶聯(lián)劑存在下，于惰性溶劑中或者于作為溶劑的胺(3)中進(jìn)行。

8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述反應(yīng)在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度下進(jìn)行。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的方法，其中將式(1)的反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中分離，并任選地純化。

10.根據(jù)權(quán)利要求1-9的方法，其中式(1)或(2)化合物的Z基團(tuán)不相當(dāng)于亞吲哚酮基

其中，Y是氫或至少一種鹵代基團(tuán)、C1-C10烷基、羧基、氨基和/或磺酰胺基團(tuán)，

所述方法進(jìn)一步包括將Z基團(tuán)的C=X部分轉(zhuǎn)化為所述亞吲哚酮基的步驟。

11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中W是氫，C=X是C=O基團(tuán)，R是氫或N,N-二乙基氨基乙基，R₁和R₂是甲基，以及Y是氟基團(tuán)。

12.制備式(1b)化合物的方法

其包括以下步驟順序：

-將式(2a)化合物

用式(3a)的N,N-二乙基氨基乙胺

在式(4a)的環(huán)狀正丙基三膦酸酐存在下酰胺化，以及

-將如此獲得的酰胺(1a)

與式(5)的5-氟-1,3-二氫吲哚-2-酮反應(yīng)

13.制備式(1b)化合物的方法，其包括以下步驟順序：

-將式(2a)化合物與5-氟-1,3-二氫吲哚-2-酮(5)反應(yīng)以生成式(2b)化合物，

-在式(4a)的環(huán)狀丙基三膦酸酐存在下，用式(3a)的N,N-二乙基氨基乙胺將式(2b)化合物酰胺化。

14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中將化合物(1b)從反應(yīng)混合物中分離。

15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中以酸加成鹽獲得化合物(1b)或?qū)⑵滢D(zhuǎn)化為酸加成鹽，并且優(yōu)選地，所述酸加成鹽是舒尼替尼L-蘋果酸鹽。