[發明專利]AMPK的噻吩并[2,3-B]嘧啶二酮活化劑及其治療用途

有效

• 申請號: 201080064452.6
• 申請日: 2010-12-28
• 公開（公告）號: CN102803269A
• 公開（公告）日: 2012-11-28
• 發明（設計）人: 丹尼爾·卡拉沃;索菲·阿拉庫-博澤克;塞巴斯蒂安·博爾茲;弗蘭克·勒普弗;勞倫·法弗里亞爾;杰-丹尼斯·杜蘭德;克里斯汀·卡倫
• 申請（專利權）人: 珀科賽爾
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/33;A61P3/10
• 代理公司: 北京友聯知識產權代理事務所(普通合伙) 11343
• 代理人: 尚志峰;汪海屏

本發明涉及作為AMPK（AMP活化蛋白激酶）的直接活化劑的化合物以及它們在治療通過活化AMPK調節的障礙中的用途。例如，根據本發明的化合物可用于治療糖尿病、代謝綜合征、肥胖癥、炎癥、癌癥和心血管疾病。發明的背景及介紹

AMPK被良好建立為細胞能量內穩態的傳感器和調節劑（Hardie?D.G.and?Hawley?S.A;“AMP-activated?protein?kinase:the?energy?charge?hypothesis?revisited”Bioassays,23,1112,(2001),Kemp?B.E.et?al.“AMP-activated?protein?kinase,super?metabolic?regulator”,Biochem;Soc.Transactions,31,162(2003)）。由于升高AMP水平導致的這種激酶的變構活化發生在細胞能量耗盡狀態。所得到的靶標酶的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化導致細胞代謝的適應性改變以降低能態。AMPK活化誘導的變化的凈效應是抑制ATP消耗過程以及活化ATP產生途徑，并因此ATP的再生儲存。AMPK底物的實例包括乙酰輔酶A羧化酶（ACC）和HMG-CoA還原酶（Carling?D.et?al.“A?common?bicyclic?protein?kinase?cascade?inactivates?the?regulatory?enzymes?of?fatty?acid?and?cholesterol?biosynthesis”,FEBS?letters,223,217(1987)）。磷酸化及因此抑制ACC導致同時的脂肪酸合成（ATP消耗）減少和脂肪酸氧化（ATP產生）增加。磷酸化及所導致的HMG-CoA還原酶的抑制導致膽固醇合成減少。AMPK的其他底物包括激素敏感脂肪酶（Garton?A.J.et?al.“Phosphorylation?of?bovine?hormone-sensitive?lipase?by?AMP-activated?protein?kinase;A?possible?antilipolytic?mechanism”,Eur.J.Biochem.179,249,(1989)）、甘油-3-磷酸酰基轉移酶（Muoio?D.M.et?al.“AMP-activated?kinase?reciprocally?regulates?triacylglycerol?synthesis?and?fatty?acid?oxidation?in?liver?and?muscle:evidence?that?sn-glycerol-3-phosphate?acyltransferase?is?a?novel?target”,Biochem.J.,338,783,(1999)）、丙二酰輔酶A脫羧酶（Sarah?A.K.et?al.“Activation?of?malonyl-CoA?decarboxylase?in?rat?skeletal?muscle?by?contraction?and?the?AMP-activated?protein?kinase?activator5-aminoimidazole-4-caboxamide-1-beta-D-ribofuranoside”,J.Biol.Chem.275,24279,(2000)）。

AMPK還涉及肝代謝的調節。通過肝升高的葡萄糖生成是2型糖尿病（T2D）中的空腹高血糖的主要原因（Saltiel?et?al.“New?perspectives?into?the?molecular?pathogenesis?and?treatment?of?type?2diabetes”,Cell?10,517-529(2001)）。肝中的葡糖異生通過多種酶如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）調節。AMPK的活化抑制這些基因在肝癌細胞中的轉錄（Lochhead?et?al.“5-aminoimidazole-4-caboxamide?riboside?mimics?the?effects?of?insulin?on?the?expression?of?the?2key?gluconeogenic?genes?PEPCK?and?glucose-6-phosphatase”,Diabetes,49,896-903(2000)）。