[發(fā)明專利]合成Xa因子抑制劑的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080064124.6
• 申請日: 2010-12-15
• 公開（公告）號: CN102762538A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A.潘戴;E.P.T.萊淘;J.拉托;Z.J.宋
• 申請（專利權(quán)）人: 米倫紐姆醫(yī)藥公司;博爾托拉制藥公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;A61K31/44;A61P7/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 陳桉

相關(guān)申請的交叉引用

本申請根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求2009年12月17日提交的美國臨時專利申請61/287,680的權(quán)益，將其全部內(nèi)容以引用的方式并入本申請中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明針對合成Xa因子抑制劑及其中間體和藥用鹽的方法。本申請還描述了包含基本純的貝曲西班(betrixaban)游離堿或貝曲西班馬來酸鹽的組合物。

背景技術(shù)

Xa因子是一種絲氨酸蛋白酶，其在血液凝固途徑中發(fā)揮重要作用。直接抑制Xa因子已被認為是血栓形成性疾病的治療中的一種有效抗凝血策略。

美國專利6,376,515?B2公開了一類基于苯甲酰胺的化合物作為特異性Xa因子抑制劑。特別地，美國專利6,376,515B2描述了被確認為實施例206的化合物，其同樣在美國專利6,835,739B2中以實施例206而被描述且在本申請中將其確認為貝曲西班，其具有式I的化學(xué)式：

鑒于苯甲酰胺化合物在治療血栓形成性疾病中的相關(guān)性，存在制備該化合物及其中間體的有效方法的需求。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對制備及回收式II化合物例如貝曲西班游離堿或其鹽的方法。該方法也包括制備及回收式II的中間體化合物。

一方面，本發(fā)明針對制備式II化合物或其鹽的方法，

包括

使式II-A化合物與式II-B化合物在反應(yīng)條件下接觸以形成式II化合物或其鹽，所述式II-A化合物為：

所述式II-B化合物為：

其中

R¹和R²獨立為C_1-6烷基；

R³和R⁴獨立地選自氫、氟、氯、溴以及甲氧基；以及

R⁵選自氟、氯、溴和甲氧基。

在一個實施方案中，本發(fā)明提供制備貝曲西班或其鹽的方法，包括：

使式A化合物與式B化合物在反應(yīng)條件下接觸以形成貝曲西班或其鹽，所述式A化合物為：

所述式B化合物為：

在一些實施方案中，該方法進一步包括通過加入堿來回收貝曲西班游離堿。

在另一個實施方案中，本發(fā)明提供制備貝曲西班或其鹽的方法：

包括：

a)使式D化合物與式E化合物在任選包括乙腈作為溶劑的反應(yīng)條件下接觸以形成式C化合物，所述式D化合物為：

所述式E化合物為：

所述式C化合物為：

b)使式C化合物暴露于反應(yīng)條件下以形成式B化合物：

c)使式B化合物與式A化合物在反應(yīng)條件下接觸以形成貝曲西班或其鹽，所述式A化合物為：

在一些實施方案中，該方法進一步包括使式II化合物或其鹽與酸接觸以得到式II化合物的藥用鹽。在一些實施方案中，該方法進一步包括回收式II化合物的藥用鹽。在一個實施方案中，貝曲西班的藥用鹽是馬來酸鹽。在另一個實施方案中，該方法包括在10℃與40℃之間的溫度在反應(yīng)條件下使貝曲西班或其鹽與至少1摩爾當(dāng)量的馬來酸在C_1-4烷醇與水的溶劑混合物中接觸以形成貝曲西班馬來酸鹽。

在另一個實施方案中，本發(fā)明提供以大規(guī)模諸如克或千克規(guī)模來制備貝曲西班或其藥用鹽的方法。

在另一實施方案中，本發(fā)明提供了基本純的貝曲西班游離堿或者貝曲西班馬來酸鹽。在一些實施方案中，本發(fā)明針對包含基本純的貝曲西班游離堿或者貝曲西班馬來酸鹽的組合物。在一個實施方案中，該組合物包含至少99.3%的貝曲西班游離堿。在另一實施方案中，該組合物包含至少99.7%的貝曲西班馬來酸鹽。本申請還提供包含貝曲西班游離堿或者馬來酸鹽且基本上不含化合物L(fēng)和/或化合物M的組合物：

在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種包含至少99.3%的貝曲西班游離堿的組合物，該組合物通過以下方法獲得：

(1)使式A化合物與式B化合物在反應(yīng)條件下接觸以形成貝曲西班游離堿，所述式A化合物為：

所述式B化合物為：

(2)以等于或大于99.3%的純度回收(1)中獲得的貝曲西班游離堿。