[發明專利]合成Xa因子抑制劑的方法

有效

• 申請號: 201080064124.6
• 申請日: 2010-12-15
• 公開（公告）號: CN102762538A
• 公開（公告）日: 2012-10-31
• 發明（設計）人: A.潘戴;E.P.T.萊淘;J.拉托;Z.J.宋
• 申請（專利權）人: 米倫紐姆醫藥公司;博爾托拉制藥公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;A61K31/44;A61P7/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳桉

1.制備式II化合物或其鹽的方法，

包括

使式II-A化合物與式II-B化合物在反應條件下接觸以形成式II化合物或其鹽，所述式II-A化合物為：

所述式II-B化合物為：

其中

R¹和R²獨立為C_1-6烷基；

R³和R⁴獨立地選自氫、氟、氯、溴以及甲氧基；以及

R⁵選自氟、氯、溴和甲氧基。

2.權利要求1的方法，其中R¹和R²均為甲基。

3.權利要求1的方法，其中R³和R⁴中的一個是氫且R³和R⁴中的另一個選自氫、氟、氯、溴和甲氧基。

4.權利要求1的方法，其中R³是氫且R⁴選自氫、氟、氯、溴和甲氧基。

5.權利要求1的方法，其中R³是氫且R⁴是甲氧基。

6.權利要求1的方法，其中R⁵是氯。

7.權利要求1的方法，進一步包括使式II化合物或其鹽與酸在成鹽條件下接觸以得到式II化合物的藥用鹽。

8.權利要求7的方法，進一步包括回收式II化合物的藥用鹽。

9.制備式I的貝曲西班或其鹽的方法，

包括：

使式A化合物與式B化合物在反應條件下接觸以形成貝曲西班或其鹽，所述式A化合物為：

所述式B化合物為：

10.權利要求1或9的方法，其中所述反應條件包括溶劑。

11.權利要求10的方法，其中所述溶劑選自二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮及它們的混合物。

12.權利要求11的方法，其中所述溶劑是二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。

13.權利要求1或9的方法，其中所述反應條件包括酰胺偶聯試劑。

14.權利要求13的方法，其中所述酰胺偶聯試劑選自2-丙烷磷酸酐、羰基二咪唑、2-氯-4,6-二甲氧基-1,2,5-三嗪、N-N’-二環己基碳二亞胺、N,N’-二異丙基碳二亞胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺及它們的組合，以及任選地與羥基苯并三唑組合。

15.權利要求14的方法，其中所述酰胺偶聯試劑選自N-N’-二環己基碳二亞胺、N,N’-二異丙基碳二亞胺、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺及它們的組合，以及任選地與羥基苯并三唑組合。

16.權利要求15的方法，其中所述偶聯試劑為與羥基苯并三唑組合的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺或為與鹽酸組合的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。

17.權利要求16的方法，其中該方法進一步包括通過加入堿回收貝曲西班的游離堿。

18.權利要求17的方法，其中所述堿為碳酸鈉且以至少約2摩爾過量或3摩爾過量加入。

19.權利要求9的方法，其中所述接觸在偶聯條件下進行以得到至少65%的收率的貝曲西班或其鹽。

20.權利要求9的方法，其中所述式B化合物通過使式C化合物暴露至反應條件以形成式B化合物來制備，所述式C化合物為：

21.權利要求20的方法，其中形成式B化合物的反應條件包括在催化劑的存在下的氫氣。

22.權利要求21的方法，其中所述催化劑為5%硫化鉑/炭。