[發(fā)明專利]方法和產(chǎn)品

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080063364.4
• 申請(qǐng)日: 2010-12-08
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102811709A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-12-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M.M.J.格林;R.M.普爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 維克特拉有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K9/16;A61K9/00;A61K9/51;A61K31/4045
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;林森

本發(fā)明涉及供吸入的活性成分和制備這類活性成分的方法。

吸入法表示全身作用的藥物以及被設(shè)計(jì)對(duì)肺本身局部作用的藥物的一種極有吸引力、快速和對(duì)患者友好的遞藥途徑。以可預(yù)測(cè)和可再生的方式開(kāi)發(fā)遞藥至肺的技術(shù)是特別理想和有利的。

使吸入成為有用的遞藥途徑的關(guān)鍵特征在于：快速起效；改善患者對(duì)非侵入性全身途徑的接受和依從性；減少副作用；延長(zhǎng)產(chǎn)品的生命周期；改善遞藥的一致性；實(shí)現(xiàn)新的治療形式，包括更高劑量、更有效和準(zhǔn)確的靶向；以及對(duì)于局部給藥，諸如用來(lái)治療肺病的那些藥物，直接靶向作用部位。

然而，對(duì)于想要在該給藥途徑方面取得成功和利用重要產(chǎn)品機(jī)會(huì)的那些人來(lái)說(shuō)，在成功的干粉和干粉吸入器(DPI)或加壓計(jì)量定量吸入器(pMDI)產(chǎn)品背后的粉末技術(shù)依然有大量的技術(shù)障礙。任何制劑應(yīng)適當(dāng)?shù)鼐哂邢铝刑匦裕涸试S粉末的制備和計(jì)量，提供可靠和可預(yù)見(jiàn)的再懸浮和流化和避免粉末過(guò)量保留在分配裝置內(nèi)。

配制者經(jīng)歷的主要難題是藥物顆粒的表面性質(zhì)的變化性。各活性劑粉末具有其擁有的獨(dú)特內(nèi)在粘性或表面能量，這些性質(zhì)在各化合物之間有很大的差別。而且，對(duì)于給定化合物，根據(jù)其加工的不同，表面能量的性質(zhì)也可能改變。例如，在導(dǎo)致表面性質(zhì)的重大變化方面氣流粉碎(jet?milling)是眾所周知的，由于其運(yùn)用碰撞的攻擊性。這類變化可導(dǎo)致增加的表面能量，增加的粘結(jié)性、粘著性，加工引起的混亂。

為改善粉末制劑的性質(zhì)，特別是改善制劑的流動(dòng)性和可分散性，干粉末制劑可包含旨在減輕干粉末制劑中的微粒之間的粘合的添加劑材料。認(rèn)為添加劑材料干擾小顆粒之間的凝聚力，有助于顆粒保持分開(kāi)并減少這樣的顆粒彼此之間、對(duì)其它顆粒(如果存在)和對(duì)吸入器裝置的內(nèi)表面的粘附和粘結(jié)。在形成顆粒結(jié)塊的情況下，添加劑材料顆粒的加入能降低這些結(jié)塊的穩(wěn)定性，從而它們更加可能在吸入器裝置啟動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的湍急氣流中破碎，于是顆粒自裝置噴出并被吸入。

顆粒強(qiáng)烈地或者相互結(jié)合或者結(jié)合至裝置本身的趨勢(shì)的下降不僅能減輕粉末粘結(jié)和粘附，而且還能促進(jìn)更好的流動(dòng)特性。這些作用導(dǎo)致劑量再現(xiàn)性的改善，因?yàn)槠錅p少針對(duì)各劑量計(jì)量出的粉末的量的變化和促進(jìn)粉末自裝置的釋放。這也增加了離開(kāi)裝置的活性材料達(dá)到患者的下肺的可能性。

添加劑材料在該方法中的用途公開(kāi)于WO?96/23485和WO?97/03649。

還知道，可使微粉化藥物顆粒與添加劑材料一起進(jìn)行強(qiáng)化的共同碾磨以制備混合的活性顆粒。如WO?02/43701中公開(kāi)的，這種共同微粉化可改善可分散性。此外，WO?02/00197公開(kāi)賦形劑材料與添加劑材料的微粒的強(qiáng)化共同碾磨，產(chǎn)生混合的賦形劑顆粒，其中可加入精細(xì)的活性顆粒和任選的粗的載體顆粒。細(xì)賦形劑顆粒和添加劑材料的這種共同微粉化也已經(jīng)表現(xiàn)出改善的可分散性。

仍需要改善的干粉末制劑。

一方面，本發(fā)明涉及活性成分的加工方法，該方法包括使一種或多種藥用活性成分，在不存在賦形劑(例如載體顆粒)和/或添加劑的情況下，經(jīng)受壓縮力和剪切力。

一方面，本發(fā)明涉及活性成分的加工方法，該方法包括單獨(dú)使一種或多種藥用活性成分經(jīng)受壓縮力和剪切力。

一方面，活性成分是微粉化活性成分。

本發(fā)明還涉及采用以上方法可得到或得到的活性成分。

本發(fā)明還涉及含有經(jīng)本發(fā)明方法可得到或得到的活性成分，或在需要時(shí)已經(jīng)被進(jìn)一步加工成適用的藥學(xué)上可接受的形式的活性成分的吸入器裝置。

本發(fā)明還涉及含有一個(gè)劑量的通過(guò)本發(fā)明方法可得到或得到的活性成分或在需要時(shí)已經(jīng)被進(jìn)一步加工成適用的藥學(xué)上可接受的形式的活性成分的容器，諸如泡罩或膠囊。

圖的簡(jiǎn)述

圖1公開(kāi)在不同加工條件和25/60貯存條件下，隨時(shí)間推移的琥珀酸舒馬曲坦圓度；

圖2公開(kāi)在不同加工條件和40/75貯存條件下，隨時(shí)間推移的琥珀酸舒馬曲坦圓度；

圖3公開(kāi)在不同加工條件和25/60貯存條件下，隨時(shí)間推移琥珀酸舒馬曲坦的凸度；

圖4公開(kāi)在不同加工條件和40/75貯存條件下，隨時(shí)間推移琥珀酸舒馬曲坦的凸度；

圖5公開(kāi)在不同加工條件和25/60貯存條件下，隨時(shí)間推移琥珀酸舒馬曲坦的CE?(圓等量(circle?equivalent))直徑；

圖6公開(kāi)在不同加工條件和40/75貯存條件下，隨時(shí)間推移琥珀酸舒馬曲坦的CE?(圓等量)直徑；