[發明專利]小分子嘧啶衍生物及其使用方法

無效

• 申請號: 201080060263.1
• 申請日: 2010-11-30
• 公開（公告）號: CN102791273A
• 公開（公告）日: 2012-11-21
• 發明（設計）人: O·埃雷滋;P·納卡徹
• 申請（專利權）人: 普洛提歐羅吉克斯有限公司
• 主分類號: A61K31/497
• 分類號: A61K31/497
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張萍;萬雪松

發明領域

本文所述主題涉及為人多肽的泛素連接酶活性抑制劑的小分子嘧啶衍生物，特別涉及POSH抑制劑，并涉及用于治療細胞遷移相關疾患、病癥或疾病的組合物和方法。

發明背景

潛在藥物靶標確認包括確定疾病過程中是否涉及DNA、RNA或蛋白質分子并從而為用于開發新治療藥物的合適靶標。藥物發現是用于鑒定和表征生物活性化合物的過程，其為是開發人類疾病新療法中的關鍵步驟。由于基因組學革命，藥物發現的景象已發生顯著的變化。DNA和蛋白質序列正在產生許多的新藥物靶標和數量巨大的相關信息。

各種疾病狀態或關鍵生物學過程(例如炎癥和免疫反應)中所涉及的基因和蛋白質的鑒定是藥物設計過程的重要部分。如果鑒定了適當的分子靶標并且開發出適當的拮抗劑，就可以通過降低疾患的分子病因學中所涉及的一種或多種基因的表達來治療或預防許多疾病和病癥。例如，其中一種或多種細胞癌基因變得活化并導致細胞周期過程的進程不受抑制的癌癥可以通過拮抗適當的細胞周期控制基因來治療。此外，同時受遺傳因子和外遺傳因子影響的許多人類遺傳疾病(例如亨丁頓舞蹈癥(Huntington’s?Disease))和某些朊病毒疾患是由多肽的不適當的活性而非其功能的完全喪失所造成的。因此，對此類突變基因的異常功能的拮抗將提供治療的方法。用于治療此類疾病和病癥的藥物療法策略通常采用標靶疾病基因的多肽產物的分子拮抗劑。然而，相關基因或蛋白質靶標的發現通常較為困難且耗時。

可能通過泛素依賴性蛋白體的作用進行選擇性降解的標靶蛋白通過在泛素的C末端甘氨酰殘基和底物蛋白中的特定賴氨酰殘基之間形成異肽鍵來與泛素共價結合。該過程由泛素活化酶(E1)和泛素結合酶(E2)催化，并且在某些情況下，還可能需要輔助底物識別蛋白(E3)。在首個泛素鏈的接頭之后，另外的泛素分子可被連接至先前共軛部分的賴氨酸側鏈以形成多泛素支鏈。

泛素與蛋白質底物的共軛是多步驟過程。在需要ATP的初始步驟中，在泛素的C末端和E1酶的內部半胱氨酸殘基之間形成硫酯。然后活化的泛素可轉移至若干E2酶之一上的特定半胱氨酸。最終，這些E2酶通常在E3蛋白(亦稱為泛素連接酶)輔助下將泛素提供給蛋白質底物。在某些情況下，底物直接被泛素-共軛的E2酶識別。泛素(ub)蛋白質連接酶(E3’s)在功能上被定義為在E1(ub-活化酶)和E2(ub載體蛋白質)的存在下，促使一種或多種泛素分子共價連接(共軛)至底物蛋白的蛋白質。在不存在蛋白底物的情況下，E3’s可催化自身泛素化，即，活化的泛素由E2轉移至E3多肽上的賴氨酸殘基受體位點(稱為自身泛素化的反應)。與轉移泛素化相似，自身泛素化取決于E1、E2和完整的E3功能模塊(即RING指結構域或HECT結構域)的存在(Lorick?KL等，Proc?Natl?Acad?Sci?U?S?A.1999?96：11364-9；Kao?WH等，J?Virol.200074：6408-6417)。

還已知的是，泛素系統在范圍廣泛的細胞過程中發揮作用，包括胞內運輸、細胞周期進程、凋亡和許多膜受體的周轉(turnover)。在病毒感染中，該泛素系統不僅與組裝、出芽和釋放有關，而且還與宿主蛋白(例如p53)的抑制有關，這可以導致病毒誘導的腫瘤。HIV?Vpu蛋白與調節IκB降解的E3蛋白質相互作用，并被認為通過間接抑制NF-κB活性來促進受感染細胞的凋亡(Bour等(2001)J?Exp?Med?194：1299-311；美國專利第5,932,425號)。該泛素系統通過單泛素化和多泛素化兩者來調節蛋白質功能。多泛素化主要與蛋白質降解相關。

細胞遷移對于包括胚胎發育、傷口愈合和免疫反應在內的各種生物學過程是至關重要的。異常細胞遷移也是許多病理狀況的共同特征，所述病理狀況為例如癌細胞侵襲、血管生成和轉移(Chiang和Massague，2008)、炎癥疾病(Mackay，2008)、視網膜病變例如年齡相關性黃斑變性(AMD)(Das和McGuire，2003)等。

發明概述

根據本文所述主題，發現某些嘧啶衍生物起到泛素化抑制劑的作用，并且能夠通過抑制POSH蛋白-介導的泛素化來阻斷細胞遷移。

本文所述主題涉及強烈抑制細胞遷移的小分子。本文主題進一步描述抑制分子作為不同的涉及病理細胞遷移的適應癥例如癌癥、不同的炎癥相關適應癥和血管生成相關的適應癥例如年齡相關性黃斑變性(AMD)、視網膜病變等的治療劑的潛力。