[發(fā)明專利]用于制備他噴他多及相關化合物的中間體化合物和方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080060215.2
• 申請日: 2010-12-26
• 公開（公告）號: CN102711461A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設計）人: 埃胡德·馬羅姆;邁克爾·米治里特斯基
• 申請（專利權(quán)）人: MAPI醫(yī)藥公司
• 主分類號: A01N33/02
• 分類號: A01N33/02;A61K31/135
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11240
• 代理人: 李丙林;張英

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及用于制備3-[(1R,2R)-3-(二甲基-氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚鹽酸鹽（他噴他多）和式（A）的相關化合物的方法，還涉及在該方法中形成的某些中間體。

背景技術(shù)

根據(jù)所治療疼痛的嚴重程度對疼痛管理市場進行劃分。

·通常使用非處方藥如阿司匹林治療輕度疼痛（例如頭痛）。

·通常使用弱阿片類藥物如可待因或氫可酮治療中度疼痛（例如關節(jié)炎），通常需要普通醫(yī)師開具的處方。

·使用強阿片類藥物如嗎啡、羥考酮或芬太尼治療劇烈疼痛（例如，癌癥疼痛、慢性背痛），通常需要?？漆t(yī)師開具的處方。

雖然阿片類藥物繼續(xù)在疼痛緩解中作為黃金標準，但其具有公認的缺點：

·明顯的不良副作用—例如呼吸抑制、惡心、嘔吐、眩暈、鎮(zhèn)靜、便秘；

·耐受性—慢性患者通常對阿片類藥物產(chǎn)生耐受性并需要更大的劑量以有效緩解疼痛，副作用的水平隨之增加；

·依賴性—對成癮性的擔憂會影響醫(yī)師，使其開具的處方少于足夠劑量；以及

·潛在的濫用—娛樂用途。

鹽酸他噴他多為緩解中度至重度疼痛的口服藥物。他噴他多在作用于中樞的鎮(zhèn)痛藥中具有特殊地位，由于該活性成分可引起明顯的疼痛抑制，并且沒有阿片類藥物已知的副作用。

目前可獲得的疼痛治療藥物包括以下鎮(zhèn)痛藥：非甾類抗炎藥（NSAID）、環(huán)氧化酶II（COX-II）抑制劑、對乙酰氨基酚和阿片類藥物。盡管有眾多可獲得的鎮(zhèn)痛藥物，但60%到80%的患有慢性疼痛的患者并未接受適當治療。他噴他多有助于填補這些對象的現(xiàn)有藥物不能有效控制的疼痛這一空缺。

他噴他多以兩種方式起作用，阿片樣（麻醉）和非阿片樣作用。其具有獨特的藥理學特性，具有兩種假定的作用機制，將μ-阿片類受體拮抗劑和去甲腎上腺素再攝取抑制組合在單個分子中。正在將其開發(fā)成速釋和緩釋制劑。

他噴他多（1）的化學結(jié)構(gòu)在EP-A-0693475中作為化合物（+21）被公開。實施例1和實施例24的步驟1至3描述了他噴他多的合成，概述如下（路線1）：

在以上路線中，他噴他多的合成前體為(2R,3R)-3-(3-甲氧基-苯基)-N,N,2-三甲基戊胺（7），其可通過使用亞硫酰氯連續(xù)轉(zhuǎn)化為相應鹵化物（6）并隨后使用硼氫化鋅、氰基硼氫化鋅和/或氰基硼氫化錫處理除去Cl以除去(2S,3R)-1-(二甲基氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-戊醇（5）的叔羥基來獲得。該方法的缺點在于使用過量的亞硫酰氯制備鹵化物化合物，而亞硫酰氯為刺激性氯化劑。此外，氫化劑如硼氫化鋅、氰基硼氫化鋅和氰基硼氫化錫用于工業(yè)規(guī)模時具有相當大的失火和健康危險。然而，主要缺點在于使用手性色譜柱分離立體異構(gòu)體。

WO?2004/108658公開了通過將(2S,3S)-1-(二甲基氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-戊烯醇（9）轉(zhuǎn)化為(2R,3R)（7）和(2R,3S)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺（10）的混合物，來獲得(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺（1）的另一種方法，概述如下（路線2）：

然后將所獲得的(2R,3R)和(2R,3S)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基-戊胺分離為單獨的立體異構(gòu)體（7）和（10），以獲得所需的(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲氧基戊胺（7），隨后可通過如EP-A-0693475中所描述的例如與濃氫溴酸一起加熱使其轉(zhuǎn)化為他噴他多。

WO?2005/000788公開了通過將(2S,3S)-1-(二甲基氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-戊醇轉(zhuǎn)化為(2R,3R)和(2R,3S)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺的混合物來獲得(2R,3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺的另一種方法，概述如下。

WO?2004/108658和WO?2005/000788的方法缺點均在于獲得的[3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊胺是(2R,3R)和(2R,3S)立體異構(gòu)體的混合物，需進行分離以獲得所需的(2R,3R)立體異構(gòu)體。不需要的(2R,3S)立體異構(gòu)體不能轉(zhuǎn)化為所需的(2R,3R)立體異構(gòu)體，因此不得不將其作為化學廢棄物處理，這對于任何工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)來說都是不經(jīng)濟的。