[發明專利]用于制備他噴他多及相關化合物的中間體化合物和方法

無效

• 申請號: 201080060215.2
• 申請日: 2010-12-26
• 公開（公告）號: CN102711461A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 埃胡德·馬羅姆;邁克爾·米治里特斯基
• 申請（專利權）人: MAPI醫藥公司
• 主分類號: A01N33/02
• 分類號: A01N33/02;A61K31/135
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 李丙林;張英

1.一種用于制備式（A）的化合物或其立體異構體、藥用鹽、或它們的組合的方法：

所述方法包括步驟（a）、（b1）、（c1）、（d）和（e）；或（a）、（b2）、（c2）、（d）和（e）：

a）1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-酮和式（I）的膦酸酯化合物之間的霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯（HWE）反應，以獲得式（II）的化合物：

其中，每個R獨立地為可選地被吸電子基團取代的烷基或芳基，優選地其中R為2,2,2-三氟乙基、苯基或鄰甲苯基；

R’為（i）-NR¹R²，其中R¹和R²均為烷基；（ii）-OR³，其中R³為烷基、芳基或烷基芳基；或（iii）能夠轉化為胺基的官能團，優選NMe₂基；以及

R”為H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、烷基芳基或環烷基；

b1）和c1）：氫化化合物（II）以獲得式（III）的化合物：

和

可選地，當R’不是NMe₂時，將式（III）的化合物轉化為式（IV）的化合物：

或

b2）和c2）可選地，當R’不是NMe₂時，將式（II）的化合物轉化為式（V）的化合物；

以及

氫化化合物（V）以獲得式（IV）的化合物：

d）將在步驟（c1）或（c2）中所獲得的式（IV）的化合物還原為式（VI）的化合物：

以及

e）將式（VI）的化合物轉化為式（A）的化合物：

2.根據權利要求1所述的方法，其中，R''為甲基，式（A）的化合物為3-[3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚、或其立體異構體、藥用鹽、或它們的組合，優選地其中所述化合物為3-[(1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚（他噴他多）或其藥用鹽。

3.根據權利要求2所述的方法，包括步驟（a）、（b1）、（c1）、（d）和（e），或（a）、（b2）、（c2）、（d）和（e）：

a）1-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-酮和式（I-a）的膦酸酯化合物之間的霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯（HWE）反應，以獲得式（II-a）的化合物：

b1）和c1）：氫化化合物（II-a）以獲得式（III-a）的化合物：

以及

可選地，當R’不是NMe₂時，將式（III-a）的化合物轉化為式（IV-a）的化合物：

或

b2）和c2）可選地，當R’不是NMe₂時，將式（II-a）的化合物轉化為式（V-a）的化合物；

以及

氫化化合物（V-a）以獲得式（IV-a）的化合物：

d）將在步驟（c1）或（c2）中所獲得的式（IV-a）的化合物還原為式（VI-a）的3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺：

以及

e）將3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-1-胺轉化為3-[3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚或其立體異構體、藥用鹽或它們的組合：

4.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中，所述產物為他噴他多。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，包括步驟（a）、（b1）、（c1）、（d）和（e）。

6.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，包括（a）、（b2）、（c2）、（d）和（e）。

7.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中，在步驟（a）中，HWE反應在添加劑存在下進行。

8.根據權利要求7所述的方法，其中，所述添加劑為無機堿或有機堿。

9.根據權利要求8所述的方法，其中，所述無機堿選自堿金屬和堿土金屬氫化物和醇化物，優選氫化鈉；或其中，所述有機堿為叔胺，優選DNU、DBN或二異丙基乙胺。