[發明專利]包含整合酶抑制劑的固體藥物組合物

無效

• 申請號: 201080059374.0
• 申請日: 2010-10-21
• 公開（公告）號: CN102655752A
• 公開（公告）日: 2012-09-05
• 發明（設計）人: M.馬霍爾;李峰;馬德成;S.索特希維拉
• 申請（專利權）人: 默沙東公司
• 主分類號: A01N43/78
• 分類號: A01N43/78;A61K31/425
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周齊宏;林森

相關申請的交叉引用

本申請要求申請日為2009年10月26日的美國臨時申請No.61/254,869的優先權，其內容全盤引入本文作為參考。

技術領域

本發明涉及用于口服的固體藥物組合物，特別是片劑，其包括藥用可接受的鹽的形式的雷特格韋。

背景技術

化合物N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-4-甲酰胺(以下簡稱雷特格韋)是有效的HIV整合酶抑制劑。雷特格韋的結構如下：

雷特格韋

公開在US?7169780的雷特格韋是Isentress?片劑中的活性藥物成分(API)。該片劑包含400mg的鉀鹽形式的雷特格韋并且經FDA批準與其它抗逆轉錄病毒的試劑聯合用于治療成年患者的人類免疫缺陷性病毒(HIV-1)感染。IIsentress?是一類藥物產品且是治療HIV感染有效的藥物庫中的重要的武器。Isentress??的有益補充將是包含雷特格韋的片劑，其具有更小的重量和體積并且特征在于提供改進的藥代動力學曲線。

以下參考文獻作為背景是感興趣的：

US?2006/0122205?A1公開了雷特格韋的晶體鉀鹽。

US?2007/0292504?A1公開了固體劑型的用于口服的藥物制劑，其包含雷特格韋的堿鹽和釋放速率控制組分。實施例3描述了包含雷特格韋鉀鹽(400mg游離酚)，微晶纖維素，噴霧干燥的含水的乳糖，無水磷酸氫鈣，HPMC?K4M，泊洛沙姆407，十八烷基富馬酸鈉，和硬脂酸鎂的壓縮片劑的經由干法造粒過程的制備。

US?2008/0118559?A1公開了固體劑型的用于口服的藥物制劑，其包含雷特格韋的堿金屬鹽和抗成核劑。實施例3描述了包含雷特格韋鉀鹽(100?mg和25wt%，基于游離酚)，微晶纖維素，乳糖一水合物，交聯羧甲基纖維素鈉，HPMC?2910?(6?cp)，和硬脂酸鎂的壓縮片劑的經由干法造粒過程的制備。實施例6描述了壓縮片劑經由干法造粒的制備，該壓縮片劑用Opadry?White薄膜包衣且包含雷特格韋鉀鹽(400?mg和50wt%，基于游離酚)，微晶纖維素，乳糖一水合物，交聯羧甲基纖維素鈉，HPMC?2910?(6?cp)，和硬脂酸鎂。

WO?2009/002823?A2公開了包括雷特格韋和包含硫酸阿扎那韋和顆粒內潤滑劑的顆粒的壓縮片劑，其中顆粒具有內部部分(section)和外表面且至少一部分顆粒內潤滑劑存在于顆粒的內部部分。該壓縮片劑可用于治療HIV感染。

發明內容

本發明涉及用于口服的壓縮片劑，其包含作為活性藥物成分的藥用可接受的鹽的形式的雷特格韋。更具體地，本發明包括壓縮片劑，其包括：

(A)?顆粒內組分，其包括：

(i)?有效量的雷特格韋的堿金屬鹽，

(ii)?任選地第一超崩解劑，和

(iii)?粘結劑；及

(B)?顆粒外組分，其包括：

(i)?第二超崩解劑，

(ii)?填料，和

(iii)?潤滑劑；

前提是該片劑無阿扎那韋或其藥用可接受的鹽。

要理解的是，該壓縮片劑可以包括除了上述(A)和(B)中具體列舉的那些之外的一種或多種成分，除了該片劑無阿扎那韋或阿扎那韋的藥用可接受的鹽。如本文中使用的，術語無某一物質(例如阿扎那韋或其藥用可接受的鹽)是指本發明的壓縮片劑不包含該物質。該壓縮片劑可以在組分A或組分B或組分A和B的每一個中包括一種或多種另外的成分。該壓縮片劑可以在一或多種另外的組分里包括一種或多種另外的成分。另外的成分可以選自APIs(除阿扎那韋和其藥用可接受的鹽)，賦形劑，載體，和類似物。

本發明的一種實施方案(或者在本文中稱為實施方案E1)是如上述剛剛限定的壓縮片劑，其中第一超崩解劑存在于顆粒內組分A；即，第一超崩解劑的存在不是任選的。因此，實施方案E1是壓縮片劑，其包括：

(A)?顆粒內組分，其包括(i)有效量的雷特格韋的堿金屬鹽，(ii)第一超崩解劑，和(iii)粘結劑；及

(B)?顆粒外組分，其包括(i)第二超崩解劑，(ii)填料，和(iii)潤滑劑；

前提是該片劑無阿扎那韋或其藥用可接受的鹽。