[發明專利]泌酸調節肽類似物

有效

• 申請號: 201080058417.3
• 申請日: 2010-12-15
• 公開（公告）號: CN102740873A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: J·阿爾西納-費爾南德斯;W·D·科恩
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K38/26;C07K14/605;A61P3/04;A61P3/10
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張莉;黃革生

技術領域

本發明涉及用于在治療糖尿病和/或肥胖中使用的泌酸調節肽(Oxyntomodulin?peptide)類似物及其聚乙二醇化衍生物。

背景技術

泌酸調節肽（OXM）是一種37個氨基酸的肽激素，其與胰高血糖素樣肽1（GLP-1）一起，與營養攝入成比例地自小腸的L細胞釋放。它由胰高血糖素（Gcg）的29殘基全長序列加上C末端上的8肽延伸所組成，是前胰高血糖素原的組織特異性可變剪接的結果。內源OXM在體內通過二肽基肽酶IV和其他肽酶快速降解。

OXM的確切受體仍未得到鑒定。OXM在體外結合且充分活化GLP-1受體（GLP-1R）和胰高血糖素受體（GcgR），在2種受體上具有相似效力。

OXM涉及食物攝入和體重的調節。OXM急性施用于正常體重的人受試者降低饑餓且使進餐量減少19％。在對超重和肥胖受試者的4周研究中，OXM的每天3次餐前皮下施用產生了2.3kg的重量減輕，相對地，安慰劑組中的重量減輕為0.5kg。在這個試驗中，與基于GLP-1的治療（例如依澤那太（exenatide）和利拉魯肽(liraglutide)）相關的最常見副作用――惡心——顯著地不太普遍。OXM通過在超重和肥胖人中促進增加的體力活動而增加了能量使用，盡管該效應的機制并不明了。

對于開發成為商業上可行的治療劑，OXM存在幾個挑戰。如上所述，它在體內快速降解并且由于其小尺寸而發生快速地腎清除。因此，希望鑒定具有改善的代謝穩定性和降低的清除率的OXM肽類似物。此外，OXM固有的GcgR激動劑活性是負面影響血糖控制(glycemic?control)的一個危險因素。因此，還希望優化設計用于治療用途的OXM肽類似物的效力，而在GLP-1R和GcgR的活性之間維持合適的平衡。GLP-1R的活化負責促胰島素效應，而GLP-1R和GcgR兩者的活化可以在減重效應中起作用。因此，希望產生具有有力的促胰島素活性且促進重量減輕的OXM肽類似物，從而使得它可以用于治療非胰島素依賴性糖尿病和/或肥胖。

具有氨基酸置換以促進穩定性和具有另外修飾（例如聚乙二醇化或脂質化）以減慢清除的OXM肽，公開于WO?2008101017、WO2006134340、WO2007100535和Pocai等人Diabetes?58:2258-2266，2009中。雖然這些OXM衍生的肽可能是超過野生型肽的潛在改善，但是在飲食誘導的肥胖（DIO）小鼠模型中達到相當大的重量減少所需的劑量典型地高于對于藥物的商品化而言可以視為可行的劑量。例如，Pocai等人（2009）報道了在用1900nmol/kg（~8mg/kg）每隔一天（QOD）給藥13天后平均11g（~25％）的重量減輕。

盡管有多種OXM肽及其類似物可得，但仍需要更有力、穩定、長效和充分耐受的OXM肽類似物，其具有已優化的GcgR/GLP-1R活性比，從而使得肽的效力和促胰島素活性可以提供對糖尿病，優選2型糖尿病，和相關病癥的有效治療。也期望提供其OXM肽類似物，所述類似物提供有效治療以減輕體重。因此，本發明尋求提供用于糖尿病和/或肥胖的有效療法。

發明內容

本發明包括具有氨基酸置換的OXM肽類似物，所述氨基酸置換被引入以優化代謝活性和調節相對的GcgR/GLP-1R活性，同時優化總體效力。此外，本發明的OXM肽類似物是在所選位置上聚乙二醇化的，以增強作用時間，從而允許頻率較低的給藥。

本發明提供了包含如下氨基酸序列的泌酸調節肽類似物：

1?????????????????5???????????????????10

His-(Aib)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-

?????15???????????????????20????????????????25

Leu-Asp-Ser-Lys-Lys-Ala-Gln-Glu-Phe-VaL-Gln-Trp-Leu-Leu-Asn-

???????30??????????????????35

(Aib)-Gly-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala-Xaa₃₈-Xaa₃₉(SEQ?ID?NO：5)

其中Xaa₃₈是Cys、Cys-PEG或不存在，Xaa₃₉是Cys、Cys-PEG或不存在，