[發(fā)明專利]新的ACE抑制劑的N,N’-二芐基乙二胺鹽、它們的制備方法和它們用于治療心血管疾病的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080058313.2
• 申請日: 2010-09-17
• 公開（公告）號: CN102753167A
• 公開（公告）日: 2012-10-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·魯奇曼;P·楚佩特
• 申請（專利權(quán)）人: 銀石制藥公司
• 主分類號: A61K31/403
• 分類號: A61K31/403;A61K31/401;A61K31/551;A61K31/675;C07D209/42;C07D209/52;A61K45/06;A61P9/00;A61P9/10;A61P9/12
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 李華英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域并且涉及下述通式的ACE抑制劑與N,N'-二芐基乙二胺形成的無定形和晶體形式的新的穩(wěn)定鹽：?

其中ACE意指ACE抑制劑分子，?

其制備方法和其用來制備藥物配制劑的方法，所述藥物配制劑用于治療與高血壓有關(guān)的心血管疾病。?

技術(shù)問題?

在迄今已知的ACE抑制劑的鹽的實(shí)際應(yīng)用中，人們常常遭遇藥物制劑的不充分的穩(wěn)定性。其突出實(shí)例是含有培哚普利特丁胺的制劑，因此近來其使用也漸漸停止。?

從而，需要具備更佳穩(wěn)定性的新的鹽，使得制備的藥物制劑在平均日間溫度較高和空氣濕度較大的國家也將可行并且將具有足夠長的存放期。?

現(xiàn)有技術(shù)

ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑很有用地治療心血管疾病，特別是與高血壓和減弱的心肌功能有關(guān)的那些。存在已知許多ACE抑制劑比?如依那普利、喹那普利、培哚普利、群多普利、雷米普利、福辛普利、螺普利、莫昔普利、賴諾普利、西拉普利等等。?

就制備適于施用的藥物形式而言，它們能夠以堿性形式(游離酸)使用、作為水合物使用，但是絕大多數(shù)以適宜的鹽形式使用，特別是由于其在水中更佳的溶解度。?

依那普利以馬來酸鹽形式使用，描述于US?4,374,829；或者作為鈉鹽使用，描述于SI?9111842。?

培哚普利通常是具有叔丁胺(特丁胺)鹽，具有各種多晶型形式：α、β、γ、δ、ε、η和D，公開于EP-A?0308341、EP?1296947B1、EP?1294689A1、EP?1296948、WO?2007/02009A1，作為水合形式的特丁胺公開于EP?1647547和WO?2004/46172，而作為氨基酸精氨酸的鹽公開于EP1354873。?

培哚普利以及其它ACE抑制劑常常與利尿藥相組合，例如與氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺等等相組合，描述于WO?2007/099217A1。?

根據(jù)專利EP?0097022和US?6,541,635獲得的雷米普利已知為酸、鹽酸鹽形式和其它鹽形式，例如與堿金屬和堿土金屬比如鈉、鉀和鈣的鹽(USPTO?20070098782)。鋅鹽以及與利尿藥、抑胃酶氨酸、抗糖尿病藥等的組合已知自WO?2008/065421。?

WO?2008/065424討論有趣的雷米普利與氨氯地平的鹽，其期望用于預(yù)防心血管異常、腎衰竭、缺血病癥、糖尿病和卒中后病癥。?

US?6,086,919討論雷米普利與二氫吡啶化合物比如硝苯地平、尼群地平和拉西地平的組合。?

西拉普利大部分為水合物形式，并且由于其敏感性根據(jù)EP?1603916描述通過無水造粒進(jìn)行配制；根據(jù)EP?1889629也與利尿藥組合。?

福辛普利在分子中含有磷并且以鈉鹽(EP?0408273和US?7,078,532)形式以及鈣鹽或鋅鹽形式以不同的多晶型形式使用，描述于EP?0442378B1。?

多數(shù)ACE抑制劑的主要問題是化合物的相對低的穩(wěn)定性。其發(fā)生數(shù)種化學(xué)反應(yīng)，這導(dǎo)致分子分解、形成新雜質(zhì)并降低活性。首先，必然是消除水隨后內(nèi)部環(huán)化并形成二酮哌嗪雜質(zhì)。二酮哌嗪化合物是無活性的，從而降低基礎(chǔ)化合物的有效性。?

第二種不希望的反應(yīng)是酯基團(tuán)的水解裂解形成二羧酸，比如雷米普利拉或培哚普利拉。這些是反應(yīng)性數(shù)倍于基礎(chǔ)化合物的化合物，但是它們在機(jī)體中的運(yùn)輸更加困難。酯鍵的裂解由制劑中強(qiáng)堿性離子和較高含水量所引發(fā)，而在有機(jī)體中由酯酶引發(fā)。?

穩(wěn)定性問題主要這樣解決：精確進(jìn)行制備藥物形式的方法，造粒(無水或潤濕)，以及用于增加穩(wěn)定性的數(shù)種添加劑。對于培哚普利特丁胺大多情況下加入堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽或碳酸鹽(US2003/0215526A1)。?

自然地，ACE抑制劑藥物制劑的穩(wěn)定性也強(qiáng)烈依賴含鹽的ACE抑制劑的基礎(chǔ)穩(wěn)定性。在培哚普利的情況下，已知其它鹽比如鈣、鈉或精氨酸鎓鹽都基本上比特丁胺更穩(wěn)定。?

附圖說明

圖1.N,N'-二芐基乙二胺培哚普利的X射線粉末衍射圖，多晶型形式A。?

圖2.N,N'-二芐基乙二胺培哚普利的X射線粉末衍射圖，多晶型形式B。?

圖3.N,N'-二芐基乙二胺福辛普利的X射線粉末衍射圖。?

圖4.N,N'-二芐基乙二胺依那普利的X射線粉末衍射圖。?

圖5.N,N'-二芐基乙二胺雷米普利的X射線粉末衍射圖。?

圖6.N,N'-二芐基乙二胺西拉普利的X射線粉末衍射圖。?