[發明專利]局部泡沫組合物

無效

• 申請號: 201080058139.1
• 申請日: 2010-11-23
• 公開（公告）號: CN102724960A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: A·盧拉;G·馬爾霍特拉
• 申請（專利權）人: 希普拉有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/12;A61K31/415;A61K47/24
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 安琪;張曉威

技術領域

本發明涉及適合直腸給藥的利福昔明的局部泡沫組合物，其制備方法以及其用于治療、預防結腸、肛門或直腸功能障礙或者維持所述功能障礙的緩解的用途。

背景及現有技術

包括肛裂、肛門潰瘍以及急性痔病和肛管的良性病癥在內的肛門病癥在所有年齡、種族和性別的個體中是常見的。但是，如果不忍受疼痛，這些病癥可能難以治療且不方便。患有肛裂或潰瘍的個體經常出現肛門疼痛和出血，排便期間和之后疼痛更明顯。

痔瘡是在肛門粘膜下方的特異化血管區域。

已設計多種療法來治療這些肛門病癥。通常，非手術療法包括體積性輕瀉藥和坐浴。坐浴是有益的，因為它們誘導肛門括約肌機制的放松。(Shafik,Role??of?warm-water??bath??in??anorectal??conditions:The?thermosphincteric?reflex,J.Clin.Gastroenterol.,16:304-308,1993)。

局部肛門治療還是用來促進愈合、緩解疼痛以及減少腫脹和炎癥的方法之一。已嘗試許多制劑，包括那些包含局部麻醉劑、皮質類固醇、收斂劑、抗生素和其他藥劑的制劑。

雖然通過口服途徑給藥是新藥和劑型研究和開發的最常見的靶向目標，但口服給藥并不總是可行或期望的。對于在上胃腸(GI)道中吸收不良并對蛋白水解酶不穩定的活性藥劑，口服劑型的開發潛力嚴重受限。一些藥劑引起局部胃或上GI刺激，或者需要超過500mg的劑量。某些患者群體(尤其是兒童、老年人和吞咽困難的那些患者)通常難以用口服片劑或膠囊劑治療。此外，一些疾病的治療通過在患病區域附近直接給藥最好實現，特別是涉及肛門直腸組織的疾病。雖然口服給藥可以用于靶向這些病變組織中的一些的藥物，但是將整個身體區室暴露于所給的藥物是低效率的，并且可能導致不期望的副作用。

然而，直腸藥物給藥適合局部和全身藥物遞送二者。其已有效用于治療肛門直腸區域的局部疾病，以及作為口服給藥的替代來全身遞送藥物。這種靶向遞送的一些優勢(包括大表面積、繞過首過代謝的能力、延長的停留時間)使得這種途徑對于遞送局部起效的藥物更有前途。

栓劑、溶液劑、混懸劑或保留灌腸劑代表一些直腸劑型。在這些劑型中，液體制劑具有非常有限的應用，主要是由于使用不方便和患者順應性差。用于直腸給藥的半固體制劑如凝膠劑、泡沫劑或軟膏劑可以提供優于液體制劑的優勢，因為這些劑型在直腸腔中的滯留減少患者順應性問題。

但是，沒有任何可獲得的制劑令人信服地被證實減少愈合時間或者可靠地減輕相關疼痛，并且一些治療是非常致敏的，例如軟膏噁劑(其包含三種抗生素新霉素、硫酸多粘菌素B和桿菌肽鋅)。總之，尚未發現在治療所述疾病中有用的抗生素。本領域需要提供用于減少愈合時間、緩解疼痛并促進患病的直腸和肛門組織愈合的組合物。

利福昔明是不溶于水的半合成利福霉素系非全身抗生素，其屬于抗生素的利福霉素類，并且具有學名[(2S,16Z,18E,20S，21S，22R,23R,24R,25S，26S，27S,28E)-5,6,21,23,25-五羥基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(環氧十五-[1,11,13]三烯亞胺基)苯并呋喃[4,5-e]吡啶并[1,2-a]-苯并咪唑-1,15(2H)-二酮,25-乙酸酯]。

據記載利福昔明具有與利福平的活性相似的抗菌活性[Venturini?A.P.和Marchi?E.,Chemiotherapia,5(4),257-256,(1986)]。但是，利福昔明的作用機制與利福平不同，其中利福昔明在口服給藥后不通過全身途徑吸收[Venturini?A.P.,Chemotherapy，29,1-3,(1983)和Cellai?L.等人,Chemiotherapia,3,(6),373-377,(1984)]，這是由于該化合物的兩性離子性質，其不可以通過胃腸道吸收[Marchi?E.等人,J.Med.Chem.,28,960-963,(1985)]。

利福昔明在醇、乙酸乙酯、氯仿和甲苯中是可溶的。其在胃腸道中通過抑制細菌RNA合成來針對引起感染性腹瀉、腸激惹綜合征、小腸肛門疾病、克羅恩病和/或胰腺功能不全的局部胃腸道細菌發揮其廣譜抗菌活性。利福昔明由美國食品和藥物管理局許可用于治療大腸桿菌(E.coli)引起的旅行者腹瀉。