[發明專利]腫瘤液化的方法和組合物

在審

• 申請號: 201080057506.6
• 申請日: 2010-12-15
• 公開（公告）號: CN102740874A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 邁克爾·哈-諾伊
• 申請（專利權）人: 免疫創新治療有限公司
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61K38/20;A61K9/08;A61P35/00
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

技術領域

本發明涉及治療疾病的免疫治療方法。更具體地，本發明涉及用于導致腫瘤液態化的治療疾病的藥物和方法。

背景技術

所知的最精確、最強大和最安全的疾病預防和治療機制，是在沒有醫療介入的情況下，結合先天免疫元素和適應性免疫元素的與生俱來的“滅菌式(sterilizing)”免疫應答以清除身體內種類繁多的外源性病原體。免疫系統被設計為“記憶”清除過的外源性抗原以便對再次感染快速發動免疫應答。即使癌癥患者的免疫系統，也可以識別外源性抗原(例如在病毒和細菌中發現的外源性抗原)并對其發動應答，足以從身體中徹底破壞和消除這些外源性抗原。這種滅菌式免疫應答的猛烈性和特異性可以被以下方式證明，未充分抑制的免疫系統可以在保留自身組織的同時完全破壞大的移植器官如腎、肝或心臟。這種針對外源性抗原的免疫力的破壞效果將有益于癌癥治療，如果這種效果可以被再定向到腫瘤。

免疫療法致力于發展針對疾病特別是癌癥利用、引導和控制免疫應答的方法。治療癌癥的疫苗是一種旨在用現有癌癥訓練患者的免疫系統，將其腫瘤細胞識別為外源性抗原的免疫療法。如果腫瘤被免疫系統識別為外源性病原體，則理論上免疫應答可以被引發，該免疫應答可能導致免疫細胞破壞大的腫瘤、找出并破壞轉移性腫瘤細胞，無論它們位于體內何處。成功的免疫治療后，免疫系統的“記憶”清除過的外源性細胞的能力，使免疫系統在沒有任何額外治療下可以消除任何復發的癌細胞，很像免疫系統防止機會性感染。

治療癌癥的免疫治療方法是目前癌癥治療策略的非常理想的替代療法。與免疫介導的抗腫瘤機制不同，目前手術、放療和化療的方式在單細胞水平上不具有抗腫瘤特異性。因此，對于這些現有方式，清除所有腫瘤細胞在技術上是不可行的。如果沒有清除所有腫瘤細胞，則治療后癌癥復發是一種普遍的結果。此外，目前的方式會導致對治療的腫瘤抗性而不是腫瘤消除的“記憶”。

許多癌癥疫苗領域的研究按照傳統疫苗開發策略，重點研究尋找獨特的腫瘤抗原(正常細胞沒有)，稱為腫瘤特異性抗原(TSA)，或尋找癌細胞上過度表達的腫瘤相關抗原(TAA)。TAA是自身性抗原，因此不能將腫瘤識別為外源性的，而是實現了腫瘤細胞和正常細胞的免疫性區別。含有TAA的癌癥疫苗也會采用增強這些抗原的能力以刺激抗腫瘤免疫反應的方法。

癌癥疫苗的發展已經沿著一條途徑尋求方法以增強這些TAA的免疫原性，從而它們可以被用于刺激治療性免疫力。例如，與免疫性佐劑混合(如MF59，不完全Freund’s佐劑，QS-21皂甙，和芽孢桿菌卡介苗[卡介苗])、更具免疫原性衍生物的合成、與免疫源性蛋白綴合和對樹突細胞直接脈沖等方法均已被研究開發，但沒有顯著的成功。免疫療法的成功率在臨床仍然低得可憐。

盡管目前的免疫治療方法幾乎完全沒有引起臨床上顯著的抗腫瘤應答，許多使用這些方法的臨床試驗目前仍然正在被工業界和學術界的贊助商進行。這些免疫療法在臨床上持續發展的原因之一，可能是因為對目前提供給晚期癌癥患者高發病率治療的替代療法的需求。盡管免疫療法尚未顯示具有令人印象深刻的臨床療效，但是它已經被證實是一種低毒性的方法。另一方面，盡管在過去20年對高毒性化學療法的應答率一直在升高，但對總體5年存活率的影響幾乎沒有?；瘜W療法顯示出的對存活率的輕微增長在生活質量方面付出了嚴重代價。

發明內容

一種治療組合物包括至少一種外源性抗原，至少一種I型炎癥細胞因子和至少一種能夠引致樹突細胞成熟化的效應分子。

還公開了一種將腫瘤轉化為液體狀態的方法。該方法包括利用包含外源性抗原的治療組合物進行預致敏(priming)，以便建立針對外源性抗原的Th1免疫力，消融選定的腫瘤或復數個腫瘤，其中所述消融導致所述腫瘤的至少一部分死亡。

還公開了一種方法，該方法包括在鄰近所述死亡腫瘤病變處建立炎癥微環境，并激活適應性和先天免疫細胞。

公開了一種刺激和維持患者中Th1應答的方法，該方法包括，利用治療組合物對患者進行預致敏，以及對患者周期性給藥該治療組合物，其中，治療組合物包含至少一種外源性抗原，至少一種能夠引致樹突細胞成熟化的效應分子和至少一種Th1細胞因子。

還描述了另外一種方法用于液化患者腫瘤，該方法包括，利用治療組合物對患者進行預致敏，使用導致腫瘤壞死的方法消融腫瘤，瘤內給藥所述治療組合物，以及輸注該治療組合物以激活適應性和先天免疫細胞，其中所述治療組合物包含至少一種外源性抗原、至少一種能夠引致樹突細胞成熟化的效應分子和至少一種Th1細胞因子。