[發明專利]在操作環境中用于輕度鎮靜、抗焦慮和鎮痛的組合物和方法

無效

• 申請號: 201080057412.9
• 申請日: 2010-10-14
• 公開（公告）號: CN102770120A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: P.帕爾默
• 申請（專利權）人: 阿塞爾Rx制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/485;A61K31/5517;A61P25/04
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 封新琴

相關申請的交叉引用

本申請要求于2010年10月16日提交的美國申請12/580,930的優先權。

技術領域

本發明提供在診斷性或者治療性醫學操作或者牙科操作的過程中或者在誘導全身麻醉之前，有效地使受試者鎮靜并為受試者提供抗焦慮和鎮痛的組合物、方法和系統。所述組合物、方法和系統是基于鎮痛藥物諸如舒芬太尼(sufentanil)與通常用于治療焦慮癥的藥物例如苯并二氮雜類藥物諸如三唑侖(triazolam)的組合，其通過口腔透粘膜途徑以單一、小體積固體劑型(例如片劑)形式遞送。

背景技術

目前，用于在診斷性或者治療性醫學操作或者牙科操作的過程中處置患者的標準方案通常是有缺陷的。患者在所述操作之前和在所述操作過程中通常是非常焦慮的且通常根本不接受藥物或者處置限于給藥局部麻醉藥。用于操作鎮靜(procedural?sedation)、抗焦慮和鎮痛所選擇的處置在易于給藥、起效、功效和安全性方面具有明確的限制。其它原因包括給藥途徑、制劑和劑量也加重了這些限制性。

每類藥物都具有益處和危險。一些藥物為口服給藥的，而許多藥物為靜脈內注射(IV)給藥的。一些藥物起效慢，而其它藥物顯示出藥物相互作用，甚至有些其它藥物還具有副作用。老年患者和兒童相對于成年患者通常需要較低的劑量，并且兒童在給藥過程中會經歷明顯的畏懼和不舒服。

可重復的和有效的藥物遞送技術是活躍的研究領域。相對于常規劑型，口腔透粘膜藥物遞送系統提供了許多優勢，包括更舒適和更方便的給藥；更快速的起效；改善的功效；減少的副作用和改善的患者接受性。這尤其與操作鎮靜、抗焦慮和鎮痛有關。

阿片樣物質是強效的鎮靜劑和鎮痛劑，用來治療中度至重度急性和慢性疼痛。阿片樣物質由于提供抗焦慮和鎮痛而也可用于操作鎮靜。然而，如果使用不當，阿片樣物質會具有呼吸抑制作用并會經受高濫用潛力。當阿片樣物質通過靜脈內或者透粘膜給藥時，具有相對快的起效。

苯并二氮雜類是強效的抗焦慮劑和遺忘劑(amnestic?agent)，然而，經口服途徑給藥時，它們會具有延遲的和不規則的起效以及延遲的術后恢復(Viitanen?et?al.,1999)。苯并二氮雜類或者大多數鎮靜劑沒有直接的鎮痛作用。因此，由靜脈內插管或者其它操作引起的處置不足性疼痛會導致焦慮和煩躁。使用抗焦慮藥物的常見副作用包括口干、疲勞、頭暈和頭痛。也會產生更嚴重的副作用諸如記憶喪失、身體動作不協調、意識模糊和心跳不規律。

Greenblatt?D.J,et?al.,N?Engl?J?Med.1991Jun?13;324(24):1691-8證明，根據其中26名健康的年輕受試者(平均年齡30歲)和21名健康的老年受試者(平均年齡69歲)接受125mcg和250mcg三唑侖的研究，與接受相同劑量的年輕人相比，接受諸如三唑侖的苯并二氮雜類對健康老年人造成更大程度的鎮靜和更大的心理運動能力損傷。根據該研究結果，作者建議用于老年人的三唑侖劑量應該平均減少百分之五十。

嘗試了在許多臨床環境中采用許多干預方案來進行操作鎮靜，所述干預方案通常包括經靜脈內、口服片劑、口服液或者透粘膜給藥來使用苯并二氮雜類和/或者阿片樣物質。這些方法在起效時間、持續時間、使用的容易性、鎮靜水平、安全性和副作用方面取得了不同程度的成功。

當靜脈內途徑不可用時，經常將口服或者鼻內給予諸如咪達唑侖的苯并二氮雜類或者鼻內給予諸如舒芬太尼的阿片樣物質用于操作鎮靜(Karl?et?al.,Anesthesiology;1992;76:209-215)。在采用單一藥物用于操作鎮靜以及抗焦慮和鎮痛方面存在缺陷。苯并二氮雜類或者大多數鎮靜劑沒有直接的鎮痛效果，并且單獨采用阿片樣物質來提供操作鎮靜和鎮痛能夠導致呼吸抑制的發作以及術后惡心和嘔吐(Friesen?and?Lockhart,Anesthesiology，1992;76:46-51;Karl?et?al.,1992)。

對在操作環境中用于輕度鎮靜、抗焦慮和鎮痛的組合物、方法、系統和試劑盒存在連續的、未滿足的需求。本發明即針對這一需求。

發明內容

本發明提供了用于操作鎮靜、抗焦慮和鎮痛的口腔透粘膜組合物和方法，其基于給藥包含舒芬太尼和三唑侖的組合的單一固體片劑，其中在向警覺、清醒的受試者口腔透粘膜給藥后，所述受試者得到鎮靜且受試者的程序前焦慮水平得到降低。

所述片劑為生物粘附的且具有約5mg至約25mg的質量或者約5mcl至約25mcl的體積。