[發明專利]亞硝酸鹽/酯的藥物制劑以及其應用

在審

• 申請號: 201080056898.4
• 申請日: 2010-10-14
• 公開（公告）號: CN102686111A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 克里斯托弗·凱維爾;安東尼·焦爾達諾;道格拉斯·R·弗拉納根;帕納約蒂斯·P·康斯坦丁尼德斯
• 申請（專利權）人: 瑟阿瓦斯克有限公司
• 主分類號: A01N59/00
• 分類號: A01N59/00;A61K33/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 李丙林;張英

相關申請的引用

本申請要求于2009年10月14日提交的美國臨時申請號61/251,483的權益，由此將其通過參考并入本文。

背景技術

本發明涉及亞硝酸鹽/酯（nitrite）的藥物組合物和這些組合物的醫藥應用。

慢性組織缺血，即對組織供血的持續限制，能夠削弱組織機能并導致組織和器官損傷，從而顯著地推進人類發病率和死亡率。慢性組織缺血可以源自導致對組織供血持續或重復限制的任何寬范圍的醫學疾患，例如疾病，如外周動脈疾病、1型或2型糖尿病、動脈粥樣硬化性心血管疾病、間歇性跛行、急性肢體缺血疾病（critical?limb?ischemic?disease）、卒中、心肌梗死、炎性腸病、以及周圍神經病；跌打損傷，如創傷、燒傷、撕裂傷、挫傷、骨折、感染或手術過程；先天性畸形，如疝氣、心臟缺陷和腸胃缺陷。因此，慢性組織缺血可以在各種組織類型中發生，包括，例如，骨骼肌、平滑肌、心肌、神經組織、皮膚、間質組織、結締組織、腸胃組織以及骨。因此，對于恢復患部供血的治療策略存在持續的需求。

發明內容

一般而言，在第一方面，本發明的特征在于包含有效量的無機亞硝酸鹽/酯，或其藥用鹽、溶劑合物或前藥，以及藥用賦形劑的藥物組合物。期望地，給予人藥物組合物，產生被維持在0.05μM至10μM之間（例如在0.1μM至10μM、0.5μM至5μM、0.1μM至3μM或0.1μM至1μM之間）的亞硝酸根離子血漿濃度可達14個小時。

在其他實施方式中，無機亞硝酸鹽/酯以0.1μg-10mg/kg人重量之間（例如1μg-5mg/kg、0.05-10mg/kg、0.1-5mg/kg、0.5-5mg/kg、0.5-3mg/kg、0.1-1.5mg/kg、0.1-0.35mg/kg、0.35-0.75mg/kg或0.75-1mg/kg之間）的劑量給予。還在其他實施方式中，劑量是0.25mg/kg、0.5mg/kg或1mg/kg。

在一些實施方式中，藥物組合物包含0.5-5.0mmol（例如1.0-4.0mmol）的亞硝酸根離子（NO₂^-）。

在其他實施方式中，亞硝酸根離子作為NaNO₂、KNO₂或精氨酸亞硝酸鹽/酯（arginine?nitrite）提供。在一些實施方式中，亞硝酸根離子作為NaNO₂提供。

還在其他實施方式中，藥物組合物被配制用于口服給藥。在另外的實施方式中，藥物組合物是片劑或膠囊劑。

在其他實施方式中，藥物組合物包括賦形劑，該賦形劑是堿化劑（堿性劑，alkanizing?agent），助流劑，潤滑劑，填充劑，包含纖維素、或聚乙二醇的聚合物，或它們的任意組合。還在其他實施方式中，藥物組合物包含用于延時釋放無機亞硝酸鹽/酯的藥用賦形劑（如pH敏感的聚合物或可生物降解的聚合物），使得在口服給予人類對象時，無機亞硝酸鹽/酯基本上不在該對象的胃中釋放。在另外的實施方式中，腸溶衣包含用于延時釋放無機亞硝酸鹽/酯的藥用賦形劑。在一些實施方式中，藥用賦形劑是乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素（cellulose?acetate?phthalate，CAP）、偏苯三酸纖維素（cellulose?trimellitate）、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯（hydroxypropylmethylcellulose?acetate?succinate）、或EudragitL或S。在另外的實施方式中，藥物組合物進一步包含聚乙二醇和/或增塑劑。

在一些實施方式中，藥物組合物是多顆粒劑型。在一些實施方式中，多顆粒劑型包括丸劑或顆粒劑。在另外的實施方式中，丸劑或顆粒劑涂有包含可生物降解的聚合物（例如多糖，如藻酸鹽、果膠、角叉菜膠、殼聚糖、葡聚糖、紫膠或黃原膠、或它們的任意混合物）的包衣層。

在第二方面，本發明涉及配制用于口服給藥的藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的無機亞硝酸鹽/酯，或其藥用鹽、溶劑合物或前藥，以及用于延時釋放無機亞硝酸鹽/酯的藥用賦形劑，使得在口服給予人類對象時，無機亞硝酸鹽/酯基本上不在該對象的胃中釋放。在一些實施方式中，藥物組合物是片劑或膠囊劑。

在第三方面，本發明的特征在于適于口服給藥的藥物組合物，所述藥物組合物包括：（a）有效量的無機亞硝酸鹽/酯，或其藥用鹽、溶劑合物、或前藥；以及（b）腸溶衣層。期望地，配制藥物組合物使得在給予人類對象時，無機亞硝酸鹽/酯基本上不在該對象的胃中釋放。