[發(fā)明專利]惡性腫瘤的診斷方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080056852.2
• 申請日: 2010-12-15
• 公開（公告）號: CN102656456A
• 公開（公告）日: 2012-09-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 海老沼宏幸;田久保耕平;松尾正直;深町勇;武城英明;中世古知昭;齋藤康
• 申請（專利權(quán)）人: 積水醫(yī)療株式會社
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574;G01N33/566
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 金世煜;苗堃

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及惡性腫瘤的存在、嚴重程度、治療方法的選擇或者效果判定、復(fù)發(fā)的危險性或者是否復(fù)發(fā)的判定方法以及診斷試劑盒。

背景技術(shù)

近年來，在世界上被診斷為惡性腫瘤的人達到1000萬人/年以上，惡性腫瘤為死因的人也超過700萬人/年，均存在增加趨勢。作為與惡性腫瘤患者的生存有關(guān)的重要因素，認為是正確的診斷、適當?shù)闹委熂捌湫Ч卸ā?fù)發(fā)的預(yù)知·防止等。為了獲得在這些之中有用的信息，單獨或者組合地采用組織病理診斷、基因檢查、圖像診斷、利用了血液的臨床檢查等。其中，血液中的腫瘤標記的測定簡便性良好，是比較廉價的檢查。

惡性腫瘤大致被劃分為上皮性惡性腫瘤（carcinoma）和非上皮性惡性腫瘤（sarcoma）。屬于非上皮性惡性腫瘤的一種的造血器官腫瘤在新WHO分類中大體上被劃分為白血病和惡性淋巴瘤。白血病分為發(fā)展快的急性白血病和發(fā)展比較慢的慢性白血病，急性白血病進一步分為急性淋巴性白血病（ALL）、急性骨髓性白血病（AML）。ALL根據(jù)白血病細胞的起源進一步分為T細胞性和B細胞性。

另一方面，在骨髓中確認20%以上的原始細胞（芽球）時分類為AML，低于20%的情況被分類為骨髓增生異常綜合癥（MDS）。

急性白血病（AL）時，由于病情發(fā)展快，因此重要的是立刻開始治療。在懷疑是AL時、懷疑有復(fù)發(fā)的可能性時進行骨髓穿刺檢查并分析骨髓細胞來進行診斷，但該檢查對于患者的侵襲性非常高而無法頻繁實施。

另外，對于與AL不同、保持著分化·成熟能力的慢性白血病（CL），慢性骨髓性白血病（CML）被列入骨髓增殖性疾病（MPD），慢性淋巴性白血病（CLL）被列入惡性淋巴瘤。CL時，缺乏癥狀，病情的進展緩慢，長期來說有時會引起AL化（急性轉(zhuǎn)化），因而在治療中或者結(jié)束后也要進行定期的過程觀察。

另一方面，惡性淋巴瘤大致劃分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

在日本，約90%的惡性淋巴瘤被列入NHL，緩慢發(fā)展的低惡性程度的濾泡性淋巴瘤、發(fā)展更快的中惡性程度的彌漫性大B細胞性淋巴瘤的病例很多。NHL的治療根據(jù)階段分類、惡性程度的不同而異，尤其是低惡性程度的淋巴瘤具有發(fā)展慢治療難以起效的特征，也會呈現(xiàn)惡性程度發(fā)展、向白血病轉(zhuǎn)移，因此必需對病情的過程注意。

另外，由于成為惡性淋巴瘤病灶的淋巴結(jié)遍布全身，因此與白血病相比難以特定具體的病灶部位。尤其在已復(fù)發(fā)時，實際情況是難以發(fā)現(xiàn)具體的病灶部位。所以，知悉疾病在身體的何處、蔓延多廣是非常重要的，從而需要進行CT、MRI、PET等昂貴的圖像診斷、侵襲性大的骨髓穿刺檢查。

另外，作為反映疾病的范圍、趨勢、治療效果的檢查，可進行乳酸脫氫酶（LDH）、C反應(yīng)性蛋白（CRP）、β2-微球蛋白、鐵蛋白、可溶性白細胞介素-2受體（sIL-2R）等血液檢查。但是，已知這些血液檢查項目在肝功能障礙、腎功能障礙、細菌感染、類風濕性關(guān)節(jié)炎或SLE等膠原病等中也為高值。因此，在造血器官腫瘤診斷中應(yīng)用這些血液檢查項目時，必需注意如上所述的高值化因素。

作為以肝癌、胰腺癌、大腸癌等為代表的上皮性惡性腫瘤所涉及的腫瘤標記，在臨床檢查中利用α-胎球蛋白、CEA、CA19-9等，但單獨利用時經(jīng)常會臟器特異性、惡性腫瘤檢測靈敏度不足，將多個腫瘤標記組合來進行測定的病例也屢見不鮮。因此，希望開發(fā)出能夠成為新的腫瘤標記的測定項目。

LR11（LDL?receptor?relative?with?11?ligand-binding?repeats）是作為在LDL受體家族中具有特征性的結(jié)構(gòu)的新型LDL受體類似蛋白質(zhì)被鑒定了的物質(zhì)（專利文獻1，非專利文獻1）。報道了該LR11在由平滑肌細胞游離和增殖而引起的血管內(nèi)膜肥厚部位表達特異性地亢進（非專利文獻2）。另外，已知在哺乳動物的血液中存在著可溶性LR11、以及動脈硬化性疾病患者中的可溶性LR11濃度與健康的正常人相比有意義地高值化（專利文獻2）、成為對頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）進行規(guī)定的獨立的說明要素（非專利文獻3）等。另外，也已知簡單正確地測定血液、腦脊髓液中的可溶性LR11的方法（專利文獻3、非專利文獻4）。

現(xiàn)有技術(shù)文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特開平9-163988號公報

專利文獻2：WO2008/155891

專利文獻3：WO2009/116268

非專利文獻

非專利文獻1：J.Biol.Chem.1996;271,24761-24768