[發(fā)明專利]用于吸入的抗生素微粒

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080056664.X
• 申請日: 2010-11-24
• 公開（公告）號: CN102655855A
• 公開（公告）日: 2012-09-05
• 發(fā)明（設計）人: D·莫頓;T·齊周;R·穆薩
• 申請（專利權）人: 奇斯藥制品公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/7036
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

發(fā)明領域

本發(fā)明涉及用于吸入的制劑，其包含由抗生素和硬脂酸鎂組成的微粒。

本發(fā)明還涉及所述微粒的制備方法及其在治療與一些肺部疾病相關的支氣管內細菌感染中的應用。

發(fā)明背景

囊性纖維化、也稱作CF、mucovoidosis或粘液粘稠病是致命性的遺傳病。

盡管從技術上說其被視為罕見疾病，但是囊性纖維化被分類為最廣泛的縮短壽命的遺傳病之一并且它影響全世界60,000以上的人。

它與氯離子通過外分泌腺上皮膜轉運過程中的損傷相關，導致其分泌物的含水量減少。支氣管淋巴結的擴張和肥大的形態(tài)改變后發(fā)生粘液塞。所述氣道中粘性的粘液能夠使得細菌定居，隨后是呼吸道感染，促成進行性的組織損害。

流感嗜血菌（Haemophilus?influenzae）和金黃色葡萄球菌（Staphylococcus?aureus）是首要的病原體，它們定居在兒童氣道。當肺病發(fā)展時，病原體銅綠假單胞菌（Pseudomonas?aeruginosa）定居隨之發(fā)生。

在銅綠假單胞菌間歇性定居期限后，這種定居在大部分CF患者中變成慢性的，實際上根除是不可能的。

屬于氨基糖苷類家族的抗生素且特別是妥布霉素等是目前通過胃腸外途徑使用。

所述抗生素通過減少肺衰退和改善肺功能抵抗CF進展。

然而，氨基糖苷類難以透入支氣管內分泌物(痰)，從而迫使大靜脈內劑量才能夠在感染部位達到有效濃度。這些高劑量使得患者處于腎毒性和耳毒性效應的風險中。

通過經(jīng)霧化給藥入肺可以克服這些問題，因為通過這種途徑，所述抗生素難以通過肺上皮表面吸收，同時保持化學穩(wěn)定性。

特別地，通過不同類型的噴霧器給予妥布霉素[(2S,3R,4S,5S,6R)-4-氨基-2-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-二氨基-3-{[(2R,3R,5S,6R)-3-氨基-6-(氨基甲基)-5-羥基噁烷-2-基]氧基}-2-羥基環(huán)己基]氧基}-6-(羥基甲基)噁烷-3,5-二醇]的水性制劑目前在(Novartis?Pharm?Corp)和(Chiesi?Farmaceutici?SpA)商標下銷售。

然而，霧化無法完全滿足患者的依從性，因為患者需要醫(yī)院或家庭環(huán)境的遞送裝置。

此外，許多報道已經(jīng)顯示CF患者使用的噴霧器被細菌污染，使得其定期清潔和消毒成為必不可少。噴霧器的另一個缺陷可能是其低效率。

通過稱作干粉吸入器(DPIs)的適合的裝置給予的粉末制劑可以被視為用于吸入的妥布霉素制劑的適合的可替代選擇，因為這些系統(tǒng)可以提供更為便利和更為快速的給藥。

特別地，由于其高治療劑量，所以基于膠囊的干粉吸入器應被視為是適合的裝置。

提供有效的妥布霉素干粉制劑需要解決的一些問題在于那些在制備所述類型制劑中通常面臨的問題，即應顯示適合的流動性、在使用前裝置中足夠的化學和物理穩(wěn)定性和產生良好的可吸收的部分（fraction）并且遞送精確治療活性劑量的活性成分。

特別地，由于其高劑量和由此的每粒膠囊中的高粉末載量(等于或大于15mg)，所以要求制劑顯示適合的流動性以使吸入器啟動時膠囊有效排空和由此可再現(xiàn)地發(fā)射的劑量。

此外，眾所周知妥布霉素是吸濕性的。

除影響化學穩(wěn)定性外，由于濕度還影響流動性，所以還應對減少殘留水量和貯存后的水攝取給予特別關注。

這些制備用于DPI妥布霉素制劑的任務顯然不易于作為目前尚在市場上銷售的產品能夠解決。

WO?03/053411和WO?2006/066367公開了包含磷脂類的妥布霉素制劑。然而，其應用引入了有關它們物化穩(wěn)定性的關注。

更近來，Parlati等人(Pharm?Res?2009,26(5),1084-1092)提供了有關通過噴霧干燥制備的包含硬脂酸鈉的妥布霉素粉末。

然而，仍然存在提供包含屬于氨基糖苷類家族的抗生素例如妥布霉素的適合于DPI給藥的粉末的需求。

特別地，另外高度有利的是提供易于不使用溶劑制備且特別是不使用水性溶劑制備的制劑，因為殘留的水可以影響粉末的化學穩(wěn)定性和/或流動性。

通過本發(fā)明的制劑解決了現(xiàn)有技術的問題和缺陷。

發(fā)明內容