[發明專利]錳螯合物及其作為磁共振成像(MRI)中造影劑的用途

有效

• 申請號: 201080056567.0
• 申請日: 2010-12-17
• 公開（公告）號: CN102639152A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: A.梅杰
• 申請（專利權）人: 通用電氣醫療集團股份有限公司
• 主分類號: A61K49/12
• 分類號: A61K49/12;C07D471/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 林毅斌;林森

本發明涉及錳(II)螯合物，所述錳(II)螯合物連接于其它分子，及其作為磁共振成像(MRI)中造影劑的用途。

MRI為醫學成像技術，其中通過選擇的原子的原子核，尤其是氫原子核，使身體區域顯影。MRI信號取決于顯影的原子核周圍的環境及其縱向和橫向弛豫時間T1和T2。因此，在顯影的原子核為質子的情況下，MRI信號強度將取決于因素比如質子密度和質子的化學環境。造影劑通常用于MRI以促進成像對比。它們通過影響T1、T2和/或T2*弛豫時間并從而影響圖像對比度而起作用。

通過結構修飾，對于螯合順磁性造影劑，T1、T2和/或T2*弛豫時間可最佳化。特別重要的是結合于順磁離子的水分子的存在和停留時間以及造影劑的旋轉相關時間。結合于順磁離子的水分子的存在和停留時間，可通過選擇順磁離子和螯合部分而調制。旋轉相關時間可通過改變造影劑的大小而調制。

順磁離子可干擾生物學途徑并引起毒性，因此有必要將順磁離子保持在螯合物內。順磁性配合物的穩定性可通過螯合配體部分的結構設計來調制。特別感興趣的是作為分解半衰期測量的動力學穩定性，其表明對改變的化學環境(即內源性離子)的慣性程度。

幾種類型的造影劑已經用于MRI。血池MR造影劑例如超順磁性氧化鐵粒子在脈管系統中保持延長的時間。它們已經證明，對于在肝臟中提高對比度，而且對于檢測毛細血管滲透性異常，例如腫瘤血管生成導致的腫瘤中“滲漏”毛細血管壁，均為極其有用的。

水溶性順磁螯合物，即螯合劑與順磁性金屬離子的配合物-例如釓螯合物象OmniscanTM?(GE?Healthcare)-為廣泛使用的MR造影劑。由于其低分子量，當給予脈管系統內時它們快速分配到細胞外間隙(即血液和間質)中。它們也相對快速地從身體清除。

當順磁螯合物用作MRI的造影劑時，因為它們以相對大的劑量給予患者，順磁螯合物在水中的溶解性也為重要因素。高度水溶性的順磁螯合物需要較低的注射體積，因此易于給予患者并引起較少不適。

一般而言，現有技術文獻對順磁螯合物的闡釋通常往往指順磁離子，但是通常與釓有關和對釓進行設計。因為螯合物的結構設計對每一種順磁離子具有特異性，對于其它順磁離子比如錳(II)或鐵(III)，對釓設計的螯合物在弛豫性或穩定性方面將不是最佳的。釓(III)為對于MRI螯合物最廣泛使用的順磁金屬離子。

WO2006/080022?(Degani等)公開了包含金屬結合部分和與惡性腫瘤相關的受體配體部分的雙功能軛合物，及其與順磁鑭系元素或過渡金屬的配合物。

US5334371?(Gries等)公開了含有錳(II)離子的大環多氮雜雙環化合物。所公開的錳(II)化合物在穩定性和信號產生能力方面差于本發明化合物，并因此不太適合用作顯像劑。

錳(II)離子為具有高自旋數和長電子弛豫時間的順磁物類，并且基于錳(II)的高弛豫造影劑的潛力已經在該文獻中得到報導。然而，錳螯合物的低穩定性已經證明是一個問題，并且因此限制了其在造影劑中使用的可行性。

本發明的一個目的是提供基于錳(II)的螯合物，其動力學穩定，并顯示最佳的水交換動力學，且可用作MR造影劑。

因此，本發明的第一方面提供以下式(I)的化合物：

?(I)

其中

X為烷基、C(Y)₂COOZ或連接體；

Y為烷基、-PEG、-COOH、-PO(OH)₂、-H或連接體；

R為烷基、-PEG、-N(烷基)₂、-N(PEG)₂、-O(烷基)、-O(PEG)、-NMe₂、-NH₂、-OMe、-OH、-H或連接體；和

Z為Mn(II)或-H；

條件是存在的三個X基團中的兩個為C(Y)₂COOZ，

進一步條件是如果Z為Mn(II)，兩個含有Z的X基團共有一個Mn(II)。

不為C(Y)₂COOZ的X基團為烷基或連接體。

術語“烷基”本身或作為另一個取代基的部分，指烴，優選為低級烷基，例如C₁-C₆烷基，更優選為-CH₃。

術語PEG意指任何分子量的聚乙二醇。優選為1-5kD?PEG單元。