[發明專利]噻唑烷二酮能量限制擬似劑

無效

• 申請號: 201080055915.2
• 申請日: 2010-10-11
• 公開（公告）號: CN102638980A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: C-S.陳;J-H.古
• 申請（專利權）人: 俄亥俄州州立大學研究基金會
• 主分類號: A01N43/40
• 分類號: A01N43/40
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;郭文潔

相關申請的交叉參考

本申請要求2009年10月9日遞交的美國臨時專利申請第61/250045號和2010年2月16日遞交的美國臨時專利申請第61/304881號的優先權，其兩者均通過引用以其全文結合到本文中。

政府資助

本發明至少部分得到政府支持的國立衛生研究院項目(Grant)第CA112250號的資助。政府可擁有該發明的某些權利。

背景

噻唑烷二酮(TZDs)，包括羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮和環格列酮，為核轉錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ的選擇性配體。通過參與脂肪細胞內葡萄糖體內穩態、脂肪酸代謝和甘油三酯貯存的胰島素敏感基因的轉錄激活來調節許多方面的脂肪組織功能，這些TZDs改善胰島素敏感性。另外，TZD介導的PPARγ激活已經顯示通過模擬脂肪細胞上胰島素的基因組效應促進前脂肪細胞(pre-adipocytes)分化，并且調節脂連蛋白、前炎性細胞因子像IL-6和TNFα和脂肪細胞和巨噬細胞內許多內分泌調節劑的受體(host)。通過這些有益的作用，TZDs通過減少胰島素抗性和協助血糖控制提供了用于II型糖尿病的新型口服療法。

像脂肪細胞一樣，許多人癌細胞系已被報道呈現高水平的PPARγ表達。這些腫瘤細胞體外暴露于高劑量(≥50μΜ)的TZDs，尤其是曲格列酮和環格列酮，導致細胞周期阻滯、細胞凋亡和/或再分化，提示PPARγ信號轉導與TZDs的抗腫瘤活性之間存在假定的關聯。Grommes等.?Lancet?Oncol.,?5,?第419-429頁(2004)。另外，曲格列酮的體內抗癌活性在一些包括患有脂肪肉瘤或前列腺癌的患者在內的臨床病例中得到證實。Demetri等Proc?Natl?Acad?Sci?U?S?A.?96,?第3951-3956頁(1999)和Hisatake等,?Cancer?Res.,?60,?第5494-5498頁(2000)。積累的證據表明，曲格列酮和環格列酮通過靶向于控制癌細胞的細胞周期進程和生存的多樣化信號通路介導不依賴PPARγ的抗癌作用。Wei等,?Cancer?Lett.,?276,?第119-124頁(2009)。

在已鑒定的各種“脫靶(off-target)”機制中，通過蛋白酶體降解(proteasomal?degradation)或轉錄抑制，TZDs對廣泛范圍的細胞周期-和細胞凋亡-調節蛋白包括β-聯蛋白(catenin)、細胞周期蛋白D1、Sp1、雄激素受體(AR)和表皮生長因子受體(EGFR)表達的作用，尤其值得注意。研究人員已經獲得證據表明，該作用可歸因于TZDs通過增加該E3泛素連接酶的表達水平激活β-轉導重復序列包含蛋白(repeats?containing?protein)?(β-TrCP)介導的靶蛋白例如β-聯蛋白、細胞周期蛋白D1和Sp1的蛋白酶體降解能力。Wei等,?Mol?Pharmacol.;?72,?第725-733頁(2007)和Wei等,?J?Biol?Chem.,?283,?第26759-26770頁(2008)。在研究作為TZD誘導的β-TrCP介導的細胞周期蛋白D1和Sp1蛋白水解作用基礎的機制過程中，觀察到β-TrCP依賴的降解也發生于葡萄糖剝奪的條件下。

與癌細胞形成對照，良性細胞對這些不依賴PPARγ的抗腫瘤作用是抗性的，其強調TZDs作為開發新型抗腫瘤藥骨架的潛在性。該前提對兩個PPARγ無活性衍生物STG28和OSU-CG12被證實是真實的，它們呈現比各母體化合物曲格列酮和環格列酮高數倍的抗腫瘤效力。Huang等,?J.?Med?Chem.,?49,?第4684-4689頁(2006)和Yang等,?J.?Med?Chem.,?51,?第2100-2107頁(2008)。