[發明專利]組合

有效

• 申請號: 201080055873.2
• 申請日: 2010-10-08
• 公開（公告）號: CN102665418A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: M.鄧布爾;T.吉爾默;R.庫馬;S.拉奎爾;P.F.勒博維茨;S.R.莫里斯
• 申請（專利權）人: 葛蘭素史密斯克萊有限責任公司
• 主分類號: A01N43/78
• 分類號: A01N43/78;A61K31/425
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 孔憲靜

技術領域

本發明涉及治療哺乳動物癌癥的方法，以及涉及用于這種治療的組合。具體地，該方法涉及包括B-Raf抑制劑：N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺酰胺或其可藥用鹽和Akt抑制劑：N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可藥用鹽的新組合，含有該組合的藥物組合物，以及在治療癌癥中使用該組合的方法。

發明背景

對過度增殖疾病包括癌癥的有效治療一直是腫瘤學領域的目標。一般而言，癌癥由控制細胞分裂、分化和細胞凋亡的正常過程中的失調而產生。凋亡(程序性細胞死亡)在胚胎發育和各種疾病的發病機制中起重要作用，所述疾病如變性神經元疾病(degenerative?neuronal?diseases)、心血管疾病和癌癥。一種最常見的涉及激酶調節凋亡的研究途徑是從細胞表面生長因子受體向細胞核的細胞信號傳導(Crews?and?Erikson,Cell,74:215-17,1993)。

酶的一個重要的大家族是蛋白激酶家族。存在約500種不同的已知的蛋白激酶。蛋白激酶起到催化不同的蛋白質中氨基酸側鏈磷酸化的作用，其是通過向所述氨基酸側鏈轉移ATP-Mg²⁺復合物的γ-磷酸鹽來進行催化。這些酶控制細胞內部中的大量的信號處理，從而通過蛋白質中的絲氨酸、蘇氨酸以及酪氨酸殘基的羥基的反向磷酸化控制細胞功能、生長、分化以及破壞(凋亡)。研究證明蛋白激酶是多種細胞功能的關鍵調節劑，所述細胞功能包括信號轉導、轉錄調節、細胞運動、以及細胞分裂。也已經顯示一些致癌基因編碼蛋白激酶，表明激酶在腫瘤生成過程中起重要作用。這些過程是高度調節的，通常通過復雜的互相結合的途徑來調節，其中每個激酶本身受到一種或多種激酶調節。因此，異常的或不適當的蛋白激酶活性可能會導致與此類異常激酶活性相關的疾病狀態的增加，所述疾病包括良性和惡性的增殖性病癥，以及由免疫和神經系統不適當激活導致的疾病。由于它們的生理學關聯性、多樣性以及普遍性，蛋白激酶已經變成了最重要的和在生物化學和醫學研究中得到廣泛研究的一類酶。

酶的蛋白激酶家族通常被分成兩個主要的亞族：蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，基于它們磷酸化氨基酸殘基來分類。蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(PSTK)包括環AMP-和環GMP-依賴性蛋白激酶、鈣和磷脂依賴性蛋白激酶、鈣-和鈣調蛋白依賴性蛋白激酶、酪蛋白激酶、細胞分裂周期蛋白激酶等。這些激酶通常是細胞質的或與細胞的顆粒部分關聯，可能是通過錨定蛋白關聯。異常的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶活性涉及或有可能涉及大量病理學問題，例如類風濕性關節炎、銀屑病、感染性休克、骨丟失、多種癌癥以及其它增殖性疾病。因此，絲氨酸/蘇氨酸激酶和它們是其中的一部分的信號轉導途徑是藥物設計的重要靶標。酪氨酸激酶磷酸化酪氨酸殘基。在細胞調節中，酪氨酸激酶起到相當重要的作用。這些激酶包括分子(諸如生長因子以及激素)的一些受體，包括表皮生長因子受體、胰島素受體、血小板衍生的生長因子受體等。研究已經顯示多種酪氨酸激酶是跨膜蛋白質，并且它們的受體域位于細胞外部以及它們的激酶域在內部。還在進行大量的工作以識別酪氨酸激酶的調節因子(modulator)。

促細胞分裂劑-活化的蛋白質激酶(MAPK)/細胞外信號調節激酶(ERK)(下文稱為MEK)已知與介導Raf-MEK-ERK信號傳導途徑的激酶的細胞增殖的調節相關，并且Raf家族(B-Raf，C-Raf等)激活MEK家族(MEK-1,MEK-2等)和MEK家族激活ERK家族(ERK-1和ERK-2)。

經常觀察到在癌癥特別是結腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等中的Raf-MEK-ERK信號傳導途徑的激活。

在高比例的人黑素瘤(Davies(2002)，同上)和甲狀腺癌(Cohen等J.Nat.Cancer?Inst.(2003)95(8)625-627和Kimura等Cancer?Res.(2003)63(7)1454-1457)中發現了天然存在的激活MAPK信號通路的B-Raf激酶的突變。由于Raf家族激酶在這些癌癥中所起的作用以及對大量臨床前期藥物和治療性藥物包括選擇性靶向抑制B-Raf激酶活性的藥物(King?A.J.,等,(2006)Cancer?Res.66:11100-11105)的探索性研究，通常認為Raf家族激酶的抑制劑可用于治療這些癌癥或與Raf激酶有關的其它病癥。