[發明專利]含佐劑疫苗制劑

無效

• 申請號: 201080055048.2
• 申請日: 2010-10-01
• 公開（公告）號: CN102648001A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 戈韋爾特·約翰·施奧藤;科內利斯·約翰內斯·林豪特施
• 申請（專利權）人: 繆科西斯私人有限公司
• 主分類號: A61K39/145
• 分類號: A61K39/145;A61K39/09
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 李丙林;張英

本發明涉及含佐劑疫苗（adjuvanted?vaccine）制劑，尤其是能夠增強粘膜免疫應答的流感疫苗，例如在鼻內或肌內遞送后。

季節性流感仍然是全世界死亡率和發病率的主要原因之一。每年進行疫苗接種是預防和控制流感感染的最有效對策。季節性流感疫苗是基于對下一季節流行病的預期株的預測而制備的。也有一些不預防感染本身的腸胃外注射的疫苗，其能夠減少感染后的嚴重性和復雜性。腸胃外的疫苗能夠誘導在血清中中和IgG抗體，但是它們不能誘導在粘膜的表面起作用的分泌型IgA抗體。相比之下，鼻內（i.n.）疫苗可誘導全身性免疫應答和粘膜免疫應答。在粘膜的膜表面上的分泌型IgA抗體對于預防感染是十分有效的，因為它們在病原體附著到上皮細胞表面（其是流感病毒感染的第一個靶點）之前在粘膜的膜表面上起作用。此外，血清IgG抗體針對漂移病毒株（drifted?viral?strain）不是那么有效，因為它們與分泌型IgA抗體相比具有更高的特異性。分泌型IgA抗體針對流感病毒的變異株具有交叉保護的作用。IgA的交叉反應作用的精確機制仍然是未知的，但是該現象在預防感染中是很大的優勢。流感顯示出改變其兩種主要膜蛋白，血凝素（HA）和神經氨酸酶（NA）的抗原特性的非凡能力。這通過在遠離于人類人群中建立的適應性免疫應答的連續選擇而發生。由于該病毒的高突變率，特定的疫苗制劑通常只在約一年內有作用。世界衛生組織每年整理疫苗的目錄，以包括最有可能在第二年發起攻擊的病毒株。現今，常規疫苗是由三種滅活的流感病毒（兩種A-株和一種B株）所構成的疫苗。每年基于由WHO預期會在即將到來的流感季節中流行的流感株而重新配制這種三價流感疫苗。例如，在2007-2008年，該每年更新的三價流感疫苗由來自流感H3N2、H1N1和B流感病毒的血凝素（HA）表面糖蛋白組分組成。

疫苗i.n.遞送的其他優勢在于，疫苗的遞送不需要受過訓練的衛生保健人員來進行疫苗的給藥，這使得這種類型的疫苗適于患有針恐怖癥（needle-phobia）的人群并且防止針刺損傷問題的發生。而且，有報道稱粘膜免疫系統在生命中發育較早且不受老化的影響（McElhaney?JE.Vaccine?2005?Jul?8;23Suppl?1:S10-25;Szewczuk?MR?et?al.Ann?N?Y?Acad?Sci?1983?Jun?30;409:333-44）。因此，例如鼻內流感免疫的伴生優勢在于，它能夠在所有年齡段中潛在提供有效免疫，并且能夠用于大規模疫苗接種。人們已經對經由鼻或口咽途徑對抗流感以及利用滅活流感抗原的免疫法的各種概念進行了研究以作為對于皮下或肌肉注射免疫的更少使用針的其他選擇方案。對于支持更少地使用針的方法的試驗數據已經在動物模型中產生。由動物數據支持的利用滅活的流感抗原（如化學滅活整個病毒粒子，或進一步處理的病毒組分如裂解病毒，或純化的表面抗原血細胞凝集素（HA）和/或神經氨酸酶（NA）處理）經鼻內途徑用于免疫的構思包括與滅活的流感抗原聯合使用佐劑或免疫刺激物，或需要多疫苗接種。佐劑是增強與其混合的抗原的免疫原性的任何物質。在人類中，經由鼻內途徑抗流感的成功疫苗接種僅報道了（a）活（冷適應株）流感疫苗（FluMist^TM，Medlmmune?Vaccines?Inc）、（b）用大腸桿菌（E.coli）的不耐熱毒素（heat?labile?toxin）作為佐劑的類病毒體（virosomal）流感疫苗（NasalFlu，Berna?Biotech?Ltd）或（c）利用大量抗原病且重復接種。雖然活疫苗能夠誘導令人滿意的免疫反應，但它們作為活病毒的特定性質會引起另外的安全考慮，并且可能會由于要求在上呼吸道附近發生病毒復制而誘導副作用。此外，其所要求的存儲條件正在限制這些產品的商品化。大腸桿菌HLT作為佐劑的鼻內流感疫苗的使用與面癱（貝爾麻痹）之間的密切聯系導致HLT作為佐劑的類病毒體疫苗退出市場。

目前，活的減弱的流感病毒疫苗（LAIV）已上市以用于i.n.給藥。LAIV疫苗已經顯示出既誘導全身免疫反應又誘導粘膜免疫反應。然而，FDA批準LAIV疫苗僅用于年齡為2-49歲的人，而不能用于高危人群（老年人、兒童以及長期患病的患者）（美國國家疾病控制與預防中心（Centers?for?Disease?Control?and?Prevention）