[發明專利]用于抗癌劑遞送的聚合物系統

有效

• 申請號: 201080055030.2
• 申請日: 2010-10-13
• 公開（公告）號: CN102686243A
• 公開（公告）日: 2012-09-19
• 發明（設計）人: 李永福;金德中;安昌浩
• 申請（專利權）人: 瑞沙恩醫藥公司
• 主分類號: A61K47/32
• 分類號: A61K47/32;A61K47/30;A61K38/05;A61K38/08;A61K38/43;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉;盧蓓

技術領域

本發明包括組合物，所述組合物含有與聚合物載體相連接的用于在溫血動物中治療癌組織的一種或兩種抗癌劑。所述聚合物載體包括功能性基團，如氨基或羧酸基團。組合物中的一種或兩種抗癌劑可以通過側鏈與所述聚合物載體相連接，所述側鏈對溶酶體酶的細胞內水解敏感并且其中所述的聚合物載體任選地包含靶向配體。

背景技術

在化療中使用的許多低分子量藥物通過隨機擴散穿過細胞膜而快速進入所有類型的細胞。這種選擇性的缺乏降低了對期望的靶細胞或組織的可用性并且有時引起不期望的副作用。細胞的攝入是快速的以至于治療作用不持續一段時間。另外，腎小球過濾可快速地將所述藥物從血流中除去。

低分子量生物活性分子與可溶性聚合物載體的共價連接既防止腎小球過濾又促進了通過除了僅僅簡單擴散之外的機制進行的細胞吸收。

合成的N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide，HPMA)共聚物是生物相容的水溶的惰性和中性藥物載體的一個例子，其用于抗癌治療劑的體內遞送(參見，例如美國專利No.4,062,831和No.4,097,470)。抗癌藥物與HPMA共聚物的綴合為小分子治療劑帶來許多有利的特征，所述特征包括提高的溶解度和生物利用度，所述綴合物優先在實體瘤中積累或者由于高通透高滯留(enhanced?permeability?and?retention，EPR)效應而被動靶向腫瘤；降低全身毒性并加強治療療效；以及下調多藥耐藥性(multi-drug?resistance)。

目前有六種HPMA共聚物-藥物綴合物處于臨床試驗的不同階段，在幾個專利中公開了其制備和組合物。目前有兩種聚谷氨酸-藥物綴合物處于臨床試驗的不同階段，并且另外有報道其他的聚合物-藥物綴合物(包括葡聚糖-藥物綴合物和PEG-藥物綴合物)處于臨床或臨床前開發中。

1991年8月6日授權的美國專利No.5037883(Kopecek等)描述了通過肽鍵將惰性聚合物載體連接到生物活性分子的藥物綴合物。該專利描述了含有寡肽序列的N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺的共聚物，該寡肽序列終止于抗癌藥物(例如阿霉素、柔紅霉素、馬法蘭)并且與靶向部分(例如半乳糖胺、巖藻糖胺、抗-Thy?1.2抗體、抗-Ia抗體)相結合，該專利宣稱所述共聚物與不含聚合物的低分子量藥物相比具有更高的治療療效。特別地，描述了包含作為藥物的阿霉素(經Gly-Phe-Leu-Gly寡肽序列連接)和作為靶向配體的半乳糖胺的綴合物。美國專利No.6,692,734(Stewart等，2004)和No.7,166,733(Nowotnik，2007)描述了聚(HPMA)-GFLG-鉑藥物。Luo等在US?2004/0234497中公開了聚(HPMA)-GFLG-HA-多柔比星的細胞靶向聚合物遞送系統，它的設計是基于透明質酸(hyaluronic?acid，HA)與其在癌細胞表面過表達的細胞表面受體之間的特異性相互作用。在US?2006/0014695中，Ghandehari等也描述了包括與多胺相綴合的HPMA的用于核酸遞送的組合物和方法。又一個已授權專利，美國專利No.5,258,453(Kopecek和Krinick，1993)，通過聚(HPMA)-GFLG-阿霉素-ce6-促胰液素(secretin)描述了抗癌劑和可光活化藥物的聯合作用。Lammers等表明利用HPMA共聚物將兩種不同的化療劑(多柔比星和吉西他濱)同時遞送到腫瘤(Biomaterials?30：3466-3475(2009))。

仍然需要用于抗癌藥物等之遞送的其他聚合物載體。

發明概述