[發明專利]用于預測對HCV治療持續應答的生物標志物

無效

• 申請號: 201080054518.3
• 申請日: 2010-11-29
• 公開（公告）號: CN102656459A
• 公開（公告）日: 2012-09-05
• 發明（設計）人: S-H·邱;Y·朱
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
• 主分類號: G01N33/576
• 分類號: G01N33/576
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 史文靜;黃革生

發明領域

本發明涉及對于預測丙型肝炎病毒感染的患者對藥理學治療的應答有用的生物標志物。

發明背景

在全世界，丙型肝炎病毒(HCV)是主要的健康問題并且是慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol.?200032：98-112)。感染了HCV的患者有惡化為肝硬化以及隨后的肝細胞癌的風險，因此，HCV是肝移植的主要指征。

根據世界衛生組織，世界范圍存在超過2億感染個體，每年至少3百萬至4百萬人感染。一旦被感染，約20％的人清除該病毒，但其余人可以余生攜帶HCV。10％至20％的慢性感染個體最終發展為破壞肝臟的肝硬化癥或癌癥。這種病毒病以腸胃外方式由污染的血液和血液制品傳播、由污染的針頭傳播、或者以性方式傳播或者從感染母親或攜帶母親垂直地傳播至后代。由于抗性發展迅速，針對HCV感染的現有療法具有有限的臨床益處，其中所述的現有療法限于用重組干擾素-α單獨或與核苷類似物利巴韋林聯合的免疫治療。迫切需要有效戰勝慢性HCV感染的改進的治療劑。

已經將HCV分類為黃病毒科(flaviviridae)的成員，其中所述黃病毒科包括黃病毒屬(flaviviruses)、瘟疫病毒屬(pestiviruses)和肝炎病毒屬(hapaceiviruses)，其中所述肝炎病毒屬包括丙型肝炎病毒(Rice，C.M.，Flaviviridae：The?viruses?and?their?replication.在Fields?Virology一書中，編輯：Fields，B.N.，Knipe，D.M.，和Howley，P.M.，Lippincott-Raven出版社，Philadelphia，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV為包含有大約9.4kb正義單鏈RNA基因組的包膜病毒。病毒基因組由5’非翻譯區(UTR)、編碼大約3011個氨基酸的多蛋白前體的長可讀框(ORF)和短的3’UTR組成。5’UTR是HCV基因組最高度保守的部分，并且對多蛋白翻譯的起始和控制很重要。

HCV的遺傳分析鑒定出六個DNA序列趨異超過30％的主要基因型。每一種基因型含有一系列更密切相關的顯示出20-25％的核苷酸序列差異的亞型(Simmonds，P.2004?J.Gen.Virol.85：3173-88)。已經區分了30個以上的亞型。在美國，大約70％的感染個體具有1a和1b型感染。在亞洲，1b型是最普遍的亞型(X.Forns和J.Bukh，Clinics?in?Liver?Disease?1999?3：693-716；J.Bukh等人，Semin.Liv.Dis.199515：41-63)。不幸地是，1型感染比2型或3型基因型感染更加耐受治療(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，200013：223-235)。

瘟病毒和肝炎病毒的ORF的非結構蛋白部分的基因組織和多聚蛋白加工是非常相似的。這些正鏈RNA病毒具有單一的大可讀框(ORF)，編碼病毒復制必需的全部病毒蛋白。這些蛋白質作為多聚蛋白表達，其中所述的多聚蛋白經細胞蛋白酶和病毒編碼的蛋白酶共翻譯和翻譯后地加工以產生成熟的病毒蛋白。負責病毒基因組RNA復制的病毒蛋白大約定位于羧基端。ORF的三分之二稱為非結構(NS)蛋白。對于瘟病毒和肝炎病毒而言，成熟的非結構(NS)蛋白從非結構蛋白編碼區的氨基端至該ORF羧基端的依次順序由p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B組成。

瘟病毒和肝炎病毒的NS蛋白共有以特定蛋白質功能為特征的序列結構域。例如，這兩組病毒中的病毒NS3蛋白具有屬于絲氨酸蛋白酶特征的氨基酸序列基序和屬于解旋酶特征的氨基酸序列基序(Gorbalenya等人，Nature?1988?333：22；Bazan和Fletterick，Virology?1989，171：637-639；Gorbalenya等人，Nucleic?Acid?Res.1989，17，3889-3897)。類似地，瘟病毒和肝炎病毒的NS5B蛋白具有屬于RNA指導的RNA聚合酶特征的基序(Koonin，E.V.和Dolja，V.V.，Crit.Rev.Biochem.Molec.Biol.1993，28：375-430)。