[發明專利]分子印跡聚合物的制備

有效

• 申請號: 201080054305.0
• 申請日: 2010-12-01
• 公開（公告）號: CN102639581A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: S·A·皮爾勒提斯基;A·R·L·古爾雷洛;M·J·維特科姆比
• 申請（專利權）人: 克蘭菲爾德大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;G01N33/544
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

技術領域

本發明涉及有機合成和高分子化學領域，特別涉及與通過模板定向合成和模板聚合制備有機分子的方法論相關的范圍。

背景技術

術語“模板定向合成”包括通過基材的化學改性或者通過在模板的存在下偶聯兩個或者多個分子而形成新物質，其中模板作為新的結構形成的模型。這種方法最有名的例子是基因轉錄。模板定向合成的一個特別的例子是模板聚合，其中聚合物受體（復制品）的形成在另一種聚合物或者小分子量有機物質（模板）的存在下進行。在引發聚合之前以及在聚合期間，根據模板的尺寸、極性和官能團，單體環繞模板分子自行空間分布（自組裝過程）。單體要么聚合成直鏈要么聚合成剛性三維網絡。模板聚合的一個具體例子是分子印跡，基于乙烯基或者丙烯酸單體在模板存在下的聚合（參見參考文獻1、2）。傳統的方法涉及高度交聯的印跡聚合物的生產，該高度交聯的印跡聚合物不溶于水性和有機溶劑中。由于它們固有的不溶解性，分子印跡聚合物（MIPs）在藥物學和醫學中使用的可能性受到限制。

最近，已經多次嘗試研究用于制備具有相對低分子量的印跡聚合物的方案，該具有相對低分子量的印跡聚合物能夠以可溶的或者至少膠狀的形式存在。這種形式將允許聚合物作為藥物學和醫學中的生物活性分子（藥物、效應器、調節劑、抑制劑）使用，作為“可塑性抗體”，以代替傳感器和親和性分離中的生物分子以及作為具有酶樣性質的催化劑。

在一個此類例子中，通過環繞生物受體、酶、核酸、細胞、病毒、微生物體、組織樣本或者藥物的氨基酸和核苷酸的縮聚來合成MIP分子（參見US專利6852818）。在另一個例子中，使用不同的方法來生產低聚和聚合MIPs（參見US專利6127154）。大部分現有技術中的例子描述高分子量交聯聚合物的制備，這需要水解以遞送在溶液中穩定的可溶或者膠狀顆粒。在一個該類例子中（參見US專利6127154），研究人員使用專門設計的化合物，該化合物含有能夠在光照下偶聯的光活性全氟苯基疊氮基。在這種情況下，親和性配體可以作為可溶性顆粒合成。在所有這些情況下，合成的化合物包含許多具有不充分控制的尺寸和性質的級分。其它用于合成具有生物活性的分子的方法描述于WO?96/40822和US專利5630978中，其中在模板印跡聚合物的存在下制備化學化合物，該模板印跡聚合物是在另一種模板的存在下制備的，通常是藥物例如肝素。得到的復制品是具有對模板沒有親和性而相反地類似于最初的藥物分子本身的結構的配體分子。

一種生產納米顆粒的方式是通過使用受控縮合或者添加劑自由基“活性”聚合。活性自由基聚合工藝，例如引發-轉移-終止劑聚合、氮氧（nitroxide）自由基調控聚合、原子轉移自由基聚合（ATRP）和可逆加成-斷裂鏈轉移聚合（RAFT），為具有相對受控低分子量聚合物的合成打開了新的路線（參見參考文獻3-9）。受控/活性聚合技術是基于休眠和活性物質之間的精細平衡，有效地降低了體系中增長的實體的濃度并且將終止的程度最小化。活性聚合可以沒有副反應例如終止和鏈轉移，因而可以產生具有良好定義的分子量分布和結構的聚合物。可以將相同的方法應用于共聚物的形成，由此可能通過自由基聚合按照單體加入的適當順序生產嵌段共聚物。之前已經將活性聚合用于生產本體接枝MIPs（參見參考文獻10、11）。通過活性聚合也可以生產可溶性聚合物，而后將其用于MIP生產中（參見參考文獻12）。最近受控活性聚合被用于制備MIP納米顆粒（13）。

在MIP合成中的一個并發問題是需要頻繁使用昂貴的和/或難于獲得的模板，例如蛋白質、一些毒素等，它們在聚合后難以回收并且限制了可以得到的MIP的量。理想地應當能夠再利用模板以克服這些限制。實現這點的最佳方式是使用以固定的形式的模板。之前已經使用過固定的模板（參見US專利7393909）。這里，模板被固定到二氧化硅表面上，并且在環繞它的孔隙中形成聚合物。通過溶解二氧化硅載體并除去模板，得到各種形態的MIPs。在US?7393909中公開的所有實施例中，承載固定模板的表面在溶解期間消失而不能循環利用。在其它例子中，使用固定的模板生產印跡表面（US?6127154；US6458599；US?7288415）。公開于這些報導中的承載模板的表面可能可以再生并且再使用若干次。這些方法可以用于生產傳感器或者陣列，但是難以適于生產納米顆粒或者小的可溶性分子。