[發明專利]黑素瘤中的GNA11突變

無效

• 申請號: 201080054030.0
• 申請日: 2010-10-29
• 公開（公告）號: CN102648293A
• 公開（公告）日: 2012-08-22
• 發明（設計）人: 鮑里斯·C·巴斯蒂安;凱瑟琳·D·萬拉姆斯東科;格雷戈里·S·巴什
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會;不列顛哥倫比亞大學;萊蘭斯坦福初級大學評議會
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

相關申請的交叉引用

本申請要求于2009年10月30日提交的美國臨時申請61/256,885的權益，該申請被通過引用并入本文。

關于在聯邦政府資助的研究或開發中完成的發明的權利聲明

本發明的完成得到了在國立衛生研究院授予的R01?CA131524-01A1號基金下的政府支持。政府享有本發明的某些權利。

發明背景

黑素瘤形成的現有模式是黑素細胞通過關鍵性黑素瘤基因的累積突變從正常狀態發展為惡性狀態。參見Meier,F.,et?al.(1998)Frontiers?in?Bioscience?3:D1005-1010。黑素瘤能夠自發地發生或發生在已有的痣(nevus)或痦子(mole)內。痣具有已知的黑素瘤基因的突變，因此是發展為黑素瘤的危險因素。參見，例如，Pollock,P.M.,et?al,(2003)Nat.Genet.33(1):19-20;Kumar,R.et?al,(2004)J.Invest.Dermatol?122(2):342-348;Chin,L.,(2003)Nat.Rev.Cancer?3(8):559-570。

已經表明，人黑素瘤和黑素細胞痣的大多數具有BRAF、NRAS、C-KIT或HRAS基因的活化突變。而且，最近的研究已經證明黑素瘤從遺傳學角度分為不同的組，這些組在MAP-激酶通路活化頻率方面具有顯著差異。參見，Curtin,J.A.,et?al,(2005)N?Engl?J?Med.353(20):2135-47。一種類別為葡萄膜黑素瘤，其起源于眼部的脈絡膜叢內的黑素細胞，并且在生物學上與特征為細胞遺傳改變的皮膚黑素瘤明顯不同。參見，Horsman?et?al.(1993)Cancer?71(3):811。另一類別是皮內黑素細胞增殖，其可以是先天性的或后天性的，并且以從離散的藍色痦子(藍痣)到大藍灰色斑塊的不同方式存在，所述斑塊影響結膜和眶周皮膚(太田痣(nevus?of?Ota))、肩部(伊藤痣(nevus?of?Ito))和下背部(蒙古斑(Mongolain?spot))。參見，Zembowicz,et?al.(2004)Histopathology?45(5):433。這些皮內黑素細胞增殖不包含BRAF或NRAS突變，并因此與其他痣和黑素瘤比較時具有獨特的病因學。參見，Ariyanayagam-Baksh?SM,et?al,(2003)Am?J?Dermatopathol.25(1):p.21-7。

葡萄膜黑素瘤是起源于眼部的脈絡膜叢、睫狀體或虹膜上皮中的黑素細胞的黑素細胞瘤(例如,Singh,et?al,Ophthalmol?Clin?North?Am18:75-84,viii,2005)。在侵襲性更強的亞型中，有諸如單體3、三體8的進一步的基因改變以及向肝臟轉移的強傾向性(Singh,et?al,Ophthalmol?Clin?North?Am?18:75-84,viii,2005,Horsman&White,Cancer?71:811-9,1993)。葡萄膜黑素瘤侵襲性強，5年疾病特異性生存率約為70%(例如，Chang?et?al,Cancer?83:1664-78,1998)。葡萄膜黑素瘤的一個危險因子是存在于結膜和眶周皮膚中的藍灰色色素沉著過度，稱為太田痣(Singh?et?al,Ophthalmology?105:195-8,1998).(1998)Am?J?Dermatopathol.20:109-110)。

最近，小鼠中的大規模誘變篩選鑒定了幾種黑皮膚(Dsk)突變體。參見Van?Raamsdonk?CD,et?al,(2004)Nat?Genet.36:961-968。這些突變體中的一些具有黑素細胞表型，具有類似藍痣的皮內黑素細胞的稀疏的細胞增殖。該突變已被證明是G-蛋白α亞單位突變的結果。