[發(fā)明專(zhuān)利]{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制備方法以及為了將其用作藥用活性成分的純化方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080053951.5
• 申請(qǐng)日: 2010-11-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102791707A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-11-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: F-J·邁斯;J·雷澤;W·約恩特根;K·西格爾
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 石克虎;林森

本發(fā)明涉及式(I)的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制備方法：

此外，本發(fā)明涉及用作藥用活性成分的式(I)化合物的粗產(chǎn)物的純化方法，其中為了純化，分離作為中間體的{4，6-二氨基-2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯-亞磺酰基二甲烷(1∶1)，即式(II)的化合物

或在該純化過(guò)程中作為中間體產(chǎn)生所述化合物，所述化合物任選地以混合物形式存在。

式(I)的化合物起可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶的刺激劑作用，可用作預(yù)防和/或治療心血管病癥的試劑，比如例如用于治療高血壓和心力衰竭、穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛、外周血管疾病或心血管病癥、心律失常，用于治療血栓栓塞病癥和局部缺血，比如心肌梗死、中風(fēng)、暫時(shí)性和缺血性發(fā)作、外周血流障礙，預(yù)防再狹窄，比如血栓溶解療法、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成型術(shù)(PTCA)、旁路手術(shù)之后的再狹窄，和用于治療動(dòng)脈硬化、哮喘病癥和泌尿生殖系統(tǒng)疾病，比如例如前列腺肥大、勃起功能障礙、女性性功能障礙、骨質(zhì)疏松癥、青光眼、肺動(dòng)脈高壓、胃輕癱和失禁。

式(I)的化合物的制備及其純化是原則上已知的。WO03/095451描述了按照下述路線制備式(I)的化合物。

在此，起初通過(guò)催化氫化裂解式(III)的2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基二氮烯基]嘧啶-4，6-二胺，并分離式(IV)的2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-4，5，6-嘧啶三胺三鹽酸鹽形式的三氨基化合物。然后，在溶劑吡啶中，使該三鹽酸鹽與式(V)的氯甲酸甲酯反應(yīng)，得到式(VI)的4，6-二氨基-2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基氨基甲酸甲酯。備選地，ChemMedChem?2009，4，853-865描述了分離作為三鹽酸鹽的三氨基化合物，然后通過(guò)用NaHCO₃水溶液振搖萃取得到HCl-游離堿，并在溶劑吡啶中，使游離堿與式(V)的氯甲酸甲酯反應(yīng)，得到式(VI)的化合物。然后，在堿的存在下，式(VI)的化合物與式(VII)的碘代甲烷反應(yīng)，得到式(I)的化合物的粗產(chǎn)物。根據(jù)WO03/095451的實(shí)施例8的試驗(yàn)規(guī)程和ChemMedChem?2009，4，853-865中類(lèi)似的描述純化式(I)的化合物的粗產(chǎn)物：在二氯甲烷/THF中研磨(ausrühren)粗產(chǎn)物，通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行二氯甲烷/THF研磨的產(chǎn)物的中間分離，用甲醇煮沸分離的固體，通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行用甲醇煮沸的固體的中間分離，將該固體溶解在活性碳存在下的二噁烷、二氯甲烷和甲醇的混合物中，經(jīng)由硅藻土或舍拉特(Celite)過(guò)濾除去活性碳，濃縮濾液至干，用甲醇研磨濃縮的固體至干，通過(guò)過(guò)濾分離用甲醇研磨的固體和(在WO03/0945451的實(shí)施例8中或ChemMedChem?2009，4，853-865中沒(méi)有描述，但客觀需要)干燥。備選地，可以通過(guò)制備色譜(RP-HPLC)以較差產(chǎn)率純化濃縮至干的式(I)的化合物的粗產(chǎn)物。

該合成和純化具有一系列缺點(diǎn)，其非常不利于大規(guī)模工業(yè)實(shí)施。該論斷特別適用于分離如式(IV)的三鹽酸鹽的三氨基化合物。加入鹽酸需要耐酸的工業(yè)設(shè)備，該步驟的產(chǎn)率僅僅為令人不滿(mǎn)意的，也即理論值的59.3％(參見(jiàn)例如，WO03/095451的實(shí)施例8A)。式(IV)的三氨基化合物或相應(yīng)不含HCl的堿在溶劑吡啶中的反應(yīng)的實(shí)施也是不利的。只能通過(guò)工業(yè)上不利的完全蒸發(fā)反應(yīng)混合物分離式(VI)的化合物(參見(jiàn)例如，WO03/095451的實(shí)施例5)。在大規(guī)模中，這樣的步驟通常導(dǎo)致相當(dāng)大的問(wèn)題，比如由于在大規(guī)模中顯著更長(zhǎng)久的熱負(fù)荷引起的附著(Anbackung)或熱分解問(wèn)題。根據(jù)WO03/095451的實(shí)施例5的試驗(yàn)規(guī)程通過(guò)在乙醚中煮沸純化式(VI)的產(chǎn)物也具有相當(dāng)大的缺點(diǎn)。因?yàn)橐颐训母咭兹夹裕摬襟E只能通過(guò)增加工業(yè)開(kāi)支來(lái)實(shí)現(xiàn)。