[發明專利]胰島素樣肽

有效

• 申請號: 201080053472.3
• 申請日: 2010-10-08
• 公開（公告）號: CN102844328A
• 公開（公告）日: 2012-12-26
• 發明（設計）人: K·巴洛斯;K·巴洛斯
• 申請（專利權）人: 帕特雷化學和生物制藥學實驗室股份有限公司
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;C07K14/62;C07K14/64;C07K14/65
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 余穎

1.一種制備由二條不同的肽鏈：A鏈與B鏈組成的肽（圖1）及其衍生物的方法，其中所述二條鏈結合在一起，所述方法采用

i)在還原性化合物存在下，使含有至少2個二硫鍵的A鏈與含有至少1個二硫鍵的B鏈反應，優選包含A鏈和B鏈的硫醇，A鏈和B鏈為含有游離巰基；

ii)在溫和的氧化劑存在下，使含有至少2個二硫鍵的A鏈與含有至少2個半胱氨酸殘基的B鏈反應，所述氧化劑優選DMSO、空氣或過氧化氫溶液；

iii)在溫和的氧化劑存在下，使含有至少1個二硫鍵和至少2個帶游離巰基的半胱氨酸殘基的A鏈與含有至少1個二硫鍵的B鏈反應，所述氧化劑優選DMSO、空氣或過氧化氫溶液；

iv)在溫和的氧化劑存在下，使含有至少1個二硫鍵和至少2個帶游離巰基的半胱氨酸殘基的A鏈與含有至少1個二硫鍵的B鏈反應，所述氧化劑優選DMSO、空氣或過氧化氫溶液。

2.如權利要求1所述的制備由二條不同肽鏈：A鏈與B鏈組成的肽的方法，其特征在于，在適于形成至少1個分子間二硫鍵的條件下將這二條鏈結合在一起，A鏈和B鏈中的至少一條另含有至少1個分子內二硫鍵。

3.如權利要求1和2所述的方法，其特征在于，所述A鏈和B鏈中至少其一是胰島素樣肽的A鏈或B鏈。

4.如權利要求1-3所述的方法，其特征在于，所述胰島素樣肽的鏈如圖1所示人來源胰島素樣肽那樣是全鏈、鏈片段、經修飾的鏈，是已用一個或多個天然和非天然氨基酸延伸的人或動物來源的胰島素樣肽鏈，是人或動物來源的胰島素(INS)的A鏈或B鏈，松弛素1(RLN1)的A鏈或B鏈，松弛素2(RLN2)的A鏈或B鏈，對應于胰島素樣生長因子1(IGF-1)A鏈或B鏈的區域，和對應于胰島素樣生長因子2(IGF-2)A鏈或B鏈的區域。

5.一種如權利要求1-4所述制備嵌合肽的方法，包括將樹脂上或三苯甲基或二苯甲基類接頭上的天然或非天然氨基酸的衍生物酯化，使之在固相上依次與胰島素樣肽的可選帶保護的殘基反應。

6.如權利要求1-4中任一項所定義并用權利要求1所述方法制備并為藥學活性的合成胰島素樣多肽，或其藥學上可接受的鹽、衍生物和前體或藥物制劑。

7.權利要求6所述的多肽，其特征在于，用于治療膠原蛋白產生相關疾病。

8.如權利要求6所述的多肽，其特征在于，用于心臟保護，動脈粥樣硬化癥，心臟、腎臟、動脈、肝臟和胰腺的纖維化癥。

9.如權利要求6所述的多肽，其特征在于，用于所有類型的子癇。

10.如權利要求6所述的多肽，其特征在于，用于抵御關節炎和所有類型的疼痛。

11.如權利要求6所述的多肽，其特征在于，用于抵御衰老。

12.如權利要求6所述的多肽，其特征在于，用于代謝疾病，如所有類型的糖尿病和肥胖。

13.如權利要求6所述的多肽，其特征在于，用作生長因子。

14.一種包含權利要求6-13中任一項所述多肽的藥物制劑，采用藥學上可接受的運載體給藥。

15.一種含7-35個氨基酸序列的雙環多肽，其中至少4個氨基酸是半胱氨酸殘基，所述半胱氨酸殘基通過2個二硫鍵連接在一起，并且包括典型序列CysCysXYZCys，其中X、Y和Z是天然或非天然氨基酸。

16.如權利要求15所述的多肽，其屬于胰島素樣肽類別，小于或大于胰島素樣肽，或是它們的衍生物。

17.如權利要求15-16所述多肽在制備由二條不同的肽鏈：A鏈與B鏈組成的肽中的應用，其特征在于，所述A鏈或B鏈通過至少一個分子間二硫鍵連接在一起，這二條鏈中至少一條另含一個分子內二硫鍵。

18.如權利要求15-16所述的多肽，其特征在于，其作為藥物給予，并如權利要求17所述，在人或動物體內與可能在人或動物體內沉淀的天然蛋白或非天然蛋白的寡聚體、凝聚蛋白的斑塊、天然或修飾蛋白的凝聚體、突變蛋白質或折疊不當（錯誤折疊）的蛋白質反應。

19.如權利要求15-16所述的多肽，其特征在于，用于天然蛋白錯誤折疊引起的構象疾病，如衰老、阿爾茨海默癥、帕金森癥、糖尿病和某些類型的癌癥。