[發明專利]組合

有效

• 申請號: 201080052971.0
• 申請日: 2010-09-23
• 公開（公告）號: CN102770026A
• 公開（公告）日: 2012-11-07
• 發明（設計）人: M.鄧布爾;T.吉爾默;R.庫馬;P.F.萊博維茨;S.R.莫里斯;S.拉奎里
• 申請（專利權）人: 葛蘭素史密斯克萊有限責任公司
• 主分類號: A01N43/54
• 分類號: A01N43/54;A61K31/415;A61K31/505
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 孔憲靜

技術領域

本發明涉及治療哺乳動物癌癥的方法，以及涉及一種用于這種治療的組合。具體地，該方法涉及包括MEK抑制劑：N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺、或其可藥用鹽或溶劑化物和Akt抑制劑：N-{(1?S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺、或其可藥用鹽的新的組合，含有它們的藥物組合物，以及在治療癌癥中使用該組合的方法。

發明背景

有效治療的過度增殖疾病包括癌癥一直是腫瘤學領域的目標。一般而言，癌癥從控制細胞分裂、分化和凋亡細胞死亡的正常過程中的反常而產生。凋亡(程序性細胞死亡)在胚胎發育和各種疾病的發病機制中起重要作用，所述疾病如變性神經元疾病(degenerative?neuronal?diseases)、心血管疾病和癌癥。一種最常見的涉及激酶調節凋亡的研究途徑是從細胞表面生長因子受體向細胞核的細胞信號傳導(Crews?and?Erikson,Cell,74:215-17,1993)。

細胞外生長因子激活的受體酪氨酸激酶(RTKs)將細胞內蛋白募集到細胞膜中，由此激活了癌癥中通常的過度激活的關鍵信號傳導組分。這些包括磷酸肌醇3-激酶(下文稱為PI3K)和結合鳥苷三磷酸(GTP)的蛋白RAS。

PI3K蛋白家族由15個成員構成，這15個成員具有序列同源性，特別是在激酶結構域內；然而；它們具有不同的底物特異性以及調節模式(Vivanco&?Sawyers.Nat.Rev.Cancer,2002.2:489-501)。含I類PI3-激酶磷酸化的肌醇的脂質，已知為在3位為磷脂酰肌醇(PtdIns)。通過這些激酶將I類家族成員的一級底物，PtdIns-4,5-P2(PIP2)，轉化為PtdIns-3,4,5-P3(PIP3)。PIP3是重要的第二信使，其將含有普列克底物蛋白(pleckstrin)同源性結構域的蛋白質募集至細胞膜，它們在此處被活化。這些蛋白中研究最多的是促進細胞存活、生長和增殖的AKT。AKT信號傳導可以通過PI3K活化來調節。這三個AKT基因家族成員，AKT1、AKT2和AKT3，編碼絲氨酸/蘇氨酸-特異性蛋白質激酶，其在活化時移動至細胞質和胞核，在此處他磷酸化大量的底物，包括mTOR(TORC1)。

PI3K-AKT途徑在人癌癥中是一種最常見的活化途徑。對該途徑在腫瘤發生和腫瘤進展中的功能和重要性已經由很好的了解(Samuels?&?Ericson.Curr.Opp?in?Oncology,2006.18：77-82)。因此，腫瘤中PI3K/AKT信號傳導的反常有助于顯示大量的惡性腫瘤標志的細胞表型，其包括不受限的繁殖潛能和逃避凋亡(Hanahan?&?Weinberg,Cell.2000.100:57-70)。大量的生殖細胞和體細胞基因變化可以激活這些途徑。PI3K/AKT信號傳導途徑的體細胞活化的發生最常見通過PI3KCA中的活化性突變(其編碼催化性p110α激酶亞單位)或通過功能缺失性突變、腫瘤抑制基因PTEN(PI3K的負調節物)的缺失或啟動子甲基化沉默(Vivanco?&?Sawyers.Nat.Rev.Cancer.2002.2:489-501)。更少見的是，引起PI3K獨立膜募集的活化性突變AKT1已經在乳腺癌、卵巢癌和結腸直腸癌中被鑒定出來(Carpten?et?al.Nature.2007.448:439-44)。