[發明專利]制備嘧啶-5-基乙酸衍生物膽堿鹽的多晶型的方法

無效

• 申請號: 201080052882.6
• 申請日: 2010-11-19
• 公開（公告）號: CN102666499A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: D.克里什納莫西;J.M.羅德里古茲德里;M.舒爾;王曉軍;楊秉修
• 申請（專利權）人: 貝林格爾.英格海姆國際有限公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;A61K31/505;A61P11/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 鄒宗亮

發明領域

本發明涉及制備[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸膽堿鹽的方法。本發明的方法可用于制備更純形式的所述鹽。

發明背景

CRTH2是表達于Th2細胞、嗜酸粒細胞和嗜堿粒細胞上的G蛋白偶聯化學趨化因子受體(Nagata等人，J.Immunol.1999，162，1278-1286；Hirai等人，J.Exp.Med.2001，193，255-261)。肥大細胞所產生的主要炎性介質前列腺素D2(PGD2)是CRTH2的天然配體。最近已經證實PGD2引起的CRTH2活化可誘導Th2細胞和嗜酸粒細胞的遷移和活化，表明CRTH2可在變應性疾病中起到促炎癥作用(Hirai等人，J.Exp.Med.2001，193，255-261；Gervais等人，J.Allergy?Clin.Immunol.2001，108，982-988)。另外還證實了在異位性皮炎患者中表達CRTH2的循環T細胞增多，這與疾病的嚴重性是相關的(Cosmi等人，Eur.J.Immunol.2000，30，2972-2979；Iwazaki等人，J.Investigative?Dermatology?2002，119，609-616)。PGD2在變應性炎癥的引起與保持中的作用進一步由小鼠哮喘模型所證實，該模型顯示在體內由PGD2合成酶造成的PGD2的過度產生可使氣道炎癥加重(Fujitani等人，J.Immunol.2002，168，443-449)。因此，CRTH2拮抗劑潛在地可用于CRTH2-介導的病癥或疾病的治療，例如變應性鼻炎、變應性哮喘、支氣管收縮、異位性皮炎或全身性炎癥。

國際申請WO2008/15678公開了[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸的游離酸形式，其具有式(I)：

并報道了所述化合物用作CRTH2拮抗劑。

國際申請WO2008/156780公開了式(I)化合物的游離酸形式的兩種結晶多晶型。

國際申請WO2008/156781公開了式(I)化合物的胺鹽，包括結晶膽堿鹽。然而，WO2008/156781未公開由其方法所制備膽堿鹽的產率或其純度。

本發明公開了式(I)化合物的結晶膽堿鹽的改進的制備方法，該方法以高產率和高純度提供了所述膽堿鹽。

發明概述

在范圍最寬的實施方案中，本發明涉及制備式(I)化合物膽堿鹽的結晶形式的方法，所述方法包括：

(a)在含異丙醇和水的溶劑中形成式(I)化合物膽堿鹽的第一混合物；

(b)將步驟(a)的第一混合物與反溶劑(anti-solvent)接觸，提供第二混合物；和

(c)使式(I)化合物膽堿鹽從步驟(b)的所述第二混合物結晶，提供式(I)化合物的結晶形式。

為方便起見，上述方法在本文中也稱為“本發明的方法”。

通過本發明的方法制備的膽堿鹽提供了包括約6.6、15.2、16.1、18.6、19.5、20.0、21.6、26.5°的2θ角的X射線粉末衍射圖，其基本上類似于WO2008/156781中所公開的式(I)化合物膽堿鹽的X射線粉末衍射圖。

在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物的結晶膽堿鹽(“本發明的膽堿鹽”)，其中基于2-(4-(二甲基氨基)-6-羥基-2-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶-5-基)乙酸(化合物A)、N-(4-((5-(氰基甲基)-4,6-雙(二甲基氨基)嘧啶-2-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物B)、膽堿和式(I)化合物的總重量，所述式(I)化合物的結晶膽堿鹽包含小于約0.30重量%的化合物A和化合物B。

在另一個實施方案中，本發明涉及藥物組合物(“本發明的藥物組合物”)，其包含藥學有效量的本發明的膽堿鹽、至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑和任選地一種或多種其他活性化合物。在另一個實施方案中，本發明涉及治療或預防一種或多種CRTH2-介導的疾病或病癥的癥狀的方法，該方法包括向患者給藥治療有效量的本發明的膽堿鹽。

附圖說明

圖1顯示了通過本發明的方法制備的式(I)化合物膽堿鹽的X射線粉末衍射圖。

圖2顯示了通過本發明的方法制備的式(I)化合物膽堿鹽的差示掃描量熱法(DSC)和熱重量分析(TGA)熱分析圖。