[發明專利]制備嘧啶-5-基乙酸衍生物膽堿鹽的多晶型的方法

無效

• 申請號: 201080052882.6
• 申請日: 2010-11-19
• 公開（公告）號: CN102666499A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: D.克里什納莫西;J.M.羅德里古茲德里;M.舒爾;王曉軍;楊秉修
• 申請（專利權）人: 貝林格爾.英格海姆國際有限公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48;A61K31/505;A61P11/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 鄒宗亮

1.制備式(I)化合物膽堿鹽的結晶形式的方法，

所述方法包括：

(a)在含異丙醇和水的溶劑中形成式(I)化合物膽堿鹽的第一混合物；

(b)將步驟(a)的第一混合物與反溶劑接觸，提供第二混合物；和

(c)使式(I)化合物膽堿鹽從步驟(b)的所述第二混合物中結晶，提供式(I)化合物的結晶形式。

2.權利要求1的方法，其中步驟(a)的第一混合物通過將所述式(I)化合物的游離酸形式與氫氧化膽堿混合而制備。

3.權利要求1或2的方法，其中步驟(a)在基本上由異丙醇和水組成的溶劑中進行。

4.前述權利要求中任一項的方法，其中在進行步驟(b)之前將步驟(a)中形成的第一混合物精過濾。

5.權利要求5的方法，其中在精過濾之前將步驟(a)中形成的第一混合物用活性炭處理。

6.前述權利要求中任一項的方法，其中在進行步驟(b)之前將步驟(a)中形成的第一混合物用晶種顆粒種晶。

7.權利要求6的方法，其中所述晶種顆粒具有約0.1μm至約150μm的直徑。

8.權利要求7的方法，其中所述晶種顆粒具有約25μm至約100μm的直徑。

9.權利要求7的方法，其中所述晶種顆粒具有約0.5μm至約5μm的直徑。

10.前述權利要求中任一項的方法，其中步驟(c)中所用的反溶劑選自丙酮、異丙醇和庚烷。

11.前述權利要求中任一項的方法，其中步驟(c)中所用的反溶劑為丙酮。

12.結晶形式的[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸膽堿鹽，其中基于2-(4-(二甲基氨基)-6-羥基-2-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)嘧啶-5-基)乙酸(化合物A)、N-(4-((5-(氰基甲基)-4,6-雙(二甲基氨基)嘧啶-2-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物B)和[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸的總重量，所述結晶膽堿鹽包含小于約0.30重量%的化合物A和化合物B。

13.權利要求12的結晶膽堿鹽，其中基于化合物A、化合物B和[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸的總重量，所述結晶膽堿鹽包含小于約0.10重量%的化合物A和化合物B。

14.藥物組合物，其包含權利要求12或13的結晶形式的[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸膽堿鹽和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。

15.治療與CRTH2活性相關的疾病的方法，該方法包括對有此需要的患者給藥治療有效量的包含權利要求12或13的化合物的藥物組合物。