[發明專利]腎上腺素能受體調節劑

無效

• 申請號: 201080052420.4
• 申請日: 2010-10-20
• 公開（公告）號: CN102666484A
• 公開（公告）日: 2012-09-12
• 發明（設計）人: 周健雄;王黎明;W·K·方;E·G·科普斯;D·W·吉爾
• 申請（專利權）人: 阿勒根公司
• 主分類號: C07D207/22
• 分類號: C07D207/22;A61K31/40;A61P29/00;A61P25/18;A61P17/06
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;胡洪慧

發明人：Ken?Chow、Liming?Wang、Wenkui?K.Fang、Evelyn?G.Corpuz和Daniel?Gil

相關申請的交叉引用

本申請要求2009年10月21日提交的美國臨時申請序列第61/253,654號的權益，該臨時申請據此以引用的方式整體并入本文。

發明背景

人腎上腺素能受體是整合膜蛋白，其分類為兩大類，α腎上腺素能受體和β腎上腺素能受體。兩種類型的受體介導外周交感神經系統對兒茶酚胺、去甲腎上腺素和腎上腺素結合的作用。

去甲腎上腺素由腎上腺素能神經末梢產生，而腎上腺素由腎上腺髓質產生。腎上腺素能受體對這些化合物的結合親和力形成分類的一個依據：α受體與去甲腎上腺素的結合往往會強于與腎上腺素的結合。對于β受體，這些激素的優選結合親和力正好相反。在很多組織中，α受體活化誘導的功能反應(例如平滑肌收縮)與β受體結合誘導的反應相反。

通過這些來自各種動物和組織來源的受體的藥理學表征，α和β受體之間的功能差異被進一步突出和完善。α和β腎上腺素能受體被進一步細分為α-1(α₁)，α-2(α₂)，β-1(β₁)和β-2(β₂)亞型。

α-1和α-2受體之間的功能差異已經被承認，且已開發出在兩種亞型之間顯示出選擇性結合的化合物。因此，已經報道特拉唑嗪的R(+)對映體與α-1亞型的腎上腺素能受體選擇性結合的選擇能力。因為據稱α-2受體的激動劑刺激可抑制腎上腺素和去甲腎上腺素的分泌，而據稱α-2受體的拮抗可增加這些激素的分泌，因此通常被認為該化合物的α-1/α-2選擇性是顯著的。因此，非選擇性α-腎上腺素能阻斷劑(例如酚芐明和酚妥拉明)的使用據稱受其α-2腎上腺素能受體介導的增加的血漿兒茶酚胺濃度及伴有的生理學后遺癥誘導限制(心率加快和平滑肌收縮)。

來自動物組織的α受體亞型的克隆、測序和表達已經導致α-1腎上腺素能受體亞分類為α-1A、α-1B和α-1D。同樣地，α-2腎上腺素能受體已經同樣被分類為：α-2A、α-2B和α-2C受體。每個α-2受體亞型似乎都顯示出其自身的藥理學和組織特異性。對于給定的適應癥而言，對一種或多種這些亞型具有一定程度特異性的化合物可能是比α-2受體泛激動劑(pan-agonist)(例如藥物可樂定)或泛拮抗劑(pan-antagonist)更有效的治療劑。

發明概述

本發明通常涉及某些雜環化合物及其作為α腎上腺素能受體調節劑的用途。這些化合物可用于治療多種與α腎上腺素能受體的調節相關的病癥。另外，這些化合物可用于治療患有可通過α腎上腺素能調節減輕的疾病和疾患的人，尤其是可用作α-2C調節劑。本文還描述了組合物，其包含藥學上可接受量的如本文描述的化合物。進一步描述了使用本文描述的組合物治療疾患的方法，其中疾患選自下述組成的組，包括但不限于治療青光眼、眼內壓升高、缺血性神經病、視神經病變、疼痛、內臟痛、角膜痛、頭痛、偏頭痛、癌癥疼痛、背痛、腸易激綜合征疼痛、肌肉痛和糖尿病神經病變相關疼痛，治療糖尿病視網膜病、其它視網膜退行性疾患、中風、精神分裂癥、認知缺陷、神經精神疾患、藥物依賴和藥物成癮、戒斷癥狀、強迫癥、肥胖癥、胰島素抵抗、壓力相關疾患、腹瀉、多尿、鼻塞、痙攣、注意力缺陷癥、精神病、焦慮、抑郁、應激性尿失禁、瞳孔散大、血壓升高，治療鼻塞、血管收縮、心肌缺血、自身免疫性疾病、克羅恩病(Crohn’s?disease)、胃炎、阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease)、帕金森病(Parkinson’s?disease)、ALS和其它神經變性疾病、皮膚病、皮膚紅斑(發紅)和炎癥、酒渣鼻、痤瘡、銀屑病、炎性腸病(IBD)、創傷后應激障礙(PTSD)、圖雷特氏綜合征(Tourette’s?syndrome)、多發性硬化、干眼癥或其組合。

在本發明的一個實施方案中，提供了可用作α腎上腺素能受體調節劑的新穎化合物。這些化合物可用于治療多種與α腎上腺素能受體的調節相關的病癥。另外，這些化合物可用于治療患有可通過α腎上腺素能調節減輕的疾病和疾患的人，尤其是可用作α-2C調節劑。本文描述的化合物是N-(2，3-取代苯基)-3，4-二氫-2H-吡咯-5-胺衍生物。

在本發明的另一個實施方案中，提供了治療與α-2C腎上腺素能受體的調節相關的病癥的方法。可例如通過向有需要的受試者施用藥物組合物來進行此類方法，所述藥物組合物包含治療有效量的至少一種式I的化合物。