[發(fā)明專利]阿片樣受體拮抗劑用于胃腸道疾病的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080052209.2
• 申請日: 2010-09-17
• 公開（公告）號: CN102695508A
• 公開（公告）日: 2012-09-26
• 發(fā)明（設計）人: R.M.伍德沃德
• 申請（專利權(quán)）人: 阿得羅公司
• 主分類號: A61K31/497
• 分類號: A61K31/497;A61P1/10
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳桉

1.對相關申請的交叉參考

本申請按照35U.S.C.§119(e)要求2009年9月18日提交的美國臨時申請61/243,616的權(quán)益，將其內(nèi)容以引用的方式并入本文中。

2.背景技術(shù)

疼痛是人們就醫(yī)的最普遍的原因。通常利用對乙酰氨基酚及非甾體抗炎藥治療輕度至中度疼痛。中度至重度急性及慢性疼痛的處方為阿片類鎮(zhèn)痛劑(Opioid?analgesics)，主要作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)中內(nèi)源性μ-、δ-和/或κ-阿片樣受體的激動劑。長期使用阿片類鎮(zhèn)痛劑會導致身體依賴性且具有副作用(諸如鎮(zhèn)靜作用、精神恍惚、惡心、嘔吐、便秘及瘙癢)。

阿片樣物質(zhì)引起的便秘(“OIC”)及稱為阿片樣物質(zhì)引起的腸功能障礙(“OBD”)的相關病癥是服用阿片樣物質(zhì)數(shù)天以上的患者中的普遍副作用。腸道及CNS中的μ-阿片樣受體的激動劑抑制腸內(nèi)推進活動，其導致便秘。OIC或OBD的其它癥狀包括不完全排泄(incomplete?evacuation)、腹脹、胃氣脹(bloating)、腹部不適及胃食管返流。后續(xù)并發(fā)癥包括假性腸梗阻、食欲缺乏、惡心、嘔吐及干擾口服給藥與吸收。參見P.Holzer(2009)Regulatory?Peptides?155:11-17。

OIC或OBD可利用聯(lián)合給藥緩瀉劑進行治療，但是此方法通常具有有限的效力且需要經(jīng)常調(diào)整劑量及變換緩瀉劑。其它治療包括聯(lián)合給藥選擇性阿片樣受體拮抗劑(諸如納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)及N-甲基納曲酮)。為了有效治療阿片樣物質(zhì)引起的胃腸疾病且不降低鎮(zhèn)痛效果或產(chǎn)生不適及潛在危險的中樞阿片類戒斷癥狀，關鍵在于CNS中不可達到阿片類拮抗劑的藥理上相關的閾濃度。迄今通過謹慎滴定低劑量中樞活性拮抗劑(例如，納洛酮)，配制具有低全身生物利用率的拮抗劑(例如，控制釋放納洛酮)，或通過使用限制在外周(即，限制進入CNS)的阿片類拮抗劑(例如，N-甲基納曲酮)，使CNS中的阿片類拮抗劑低于藥理閾濃度。

歐洲已批準以控制釋放納洛酮及控制釋放羥考酮的固定比率組合制劑作為降低OIC嚴重度的方法。

美國已批準出售(愛維漠潘(alvimopan))，且用在大腸或小腸部分切除手術(shù)與初期吻合術(shù)后，可加速上部及下部胃腸道恢復的時間。此用法限于在18歲或以上住院患者腸道切除后，短期治療術(shù)后腸梗阻。據(jù)信外源性阿片類鎮(zhèn)痛劑至少會部分導致或加重術(shù)后腸梗阻。

美國已批準(N-甲基納曲酮)(通過皮下注射給藥的產(chǎn)品)，用于在患有末期疾病且接受姑息性護理(palliative?care)的患者中治療對緩瀉劑治療響應不足時的OIC。

因此需要不會損害鎮(zhèn)痛效果或在患者中出現(xiàn)中樞阿片類戒斷癥狀的更有效的OIC或OBD口服給藥治療方法。

3.發(fā)明內(nèi)容

本公開內(nèi)容提供一種治療或預防受試者(其可為動物或人)中的OIC或OBD的方法，其通過將一定量5-(2-甲氧基-4-{[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺(化合物I)和/或其藥學上可接受的鹽給予受試者，以有效緩解OIC或OBD的癥狀，而不會降低阿片類鎮(zhèn)痛效果或出現(xiàn)中樞阿片類戒斷癥狀。本公開內(nèi)容進一步提供5-(2-甲氧基-4-{[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺(化合物I)和/或其藥學上可接受的鹽的用途，其用于制備可緩解OIC或OBD的癥狀而不會降低阿片類鎮(zhèn)痛效果或出現(xiàn)中樞阿片類戒斷癥狀的藥物。本文描述的發(fā)明部分基于發(fā)明人的驚人的發(fā)現(xiàn)：與已知阿片樣受體拮抗劑納曲酮及愛維漠潘具有相當效力的化合物I(阿片樣受體拮抗劑)充分作用在人體外周，且能夠有效治療OIC或OBD而不損害鎮(zhèn)痛效果或出現(xiàn)中樞阿片類戒斷癥狀。

發(fā)明人在所設計的以確定阿片樣受體拮抗劑的效力及藥物動力學性質(zhì)的已知動物模型中研究實驗的結(jié)果，并確定化合物I的數(shù)據(jù)與在低劑量下顯著作用在外周的強效阿片樣受體拮抗劑一致。具體而言，發(fā)明人自數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)化合物I作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片樣受體拮抗劑的效力比納曲酮低至少100倍(實施例1，圖1)。發(fā)明人亦發(fā)現(xiàn)，當嗎啡全身性給藥(即，作用在外周)時，化合物I逆轉(zhuǎn)嗎啡所引起的減慢小鼠腸道活動的效力比逆轉(zhuǎn)嗎啡直接給藥至CNS時的效力高20倍(實施例1，圖2)。